细胞凋亡的信号通路

介导细胞凋亡的信号通路1.概念细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。蝌蚪尾的消失：发育过程中手和足的成形过程：细胞凋亡与细胞坏死的区别坏死（病理性）凋亡（生理性）生化特点被动，无新蛋白合成，不耗能主动，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩炎症反应溶酶体破裂，炎症反应溶酶体完整，无炎症反应DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带凋亡小体无有基因调控无有细胞坏死与凋亡的形态区别一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase2.细胞凋亡的途径主要有两条Caspase家族与凋亡1、Caspase家族Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起见称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。caspase超家族成员及其相应底物名称及其别名底物caspase-1（ICE）Pro-IL；pro-caspase3，7caspase-2（Nedd-2/ICH1）caspase-3（apopain/CPP32/Yama）PARP；SREBP；DFF；DNA-PKcaspase-4（Tx/ICH2/ICErel-II）caspase-5（ICErel-III/TY）caspase-6（Mch2）LaminA；keratin18caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）PARP；pro-caspase6；DFFcaspase-8（FLICE/MACH/Mch5）caspase-9（ICE-LAP6/Mch6）caspase-10（Mch4/FLICE2）PARPcaspase-11（ICH3）启动者（initiator）：如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；AssistantExecutionersInitiators2.1死亡受体通路死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD—细胞凋亡TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD—细胞凋亡Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Deathdomain，DD）的胞内区。Fas的配体FasL（Fasligand）与Fas结合后，Fas三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD区结合，而后FADD的N端DED区（deatheffectordomain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。2.1.1Fas/FasL信号途径三聚体化2.1.2TNFR/TNF信号途径TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白通过DD区，TRADD不但可以结合TNFRⅠ的胞浆区，也可以结合FADD的C-端部分。分布：TNFR分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。2.2线粒体通路（Mitochondrialpathway）线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。2.2线粒体通路损伤因素线粒体跨膜电位（△ψ）的消失线粒体渗透转运孔（PTpore）的开放细胞色素C（cytC）从线粒体中的释放Caspase-9的激活Caspase级联反应细胞凋亡Bcl-2familyPro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。3.细胞凋亡与疾病一、细胞凋亡不足：•肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）•自身免疫性疾病特点：1、自身抗原受到自身抗体攻击2、自身抗原受到致敏T淋巴细胞的攻击机制：自身免疫性T细胞凋亡不足二、细胞凋亡过度：•AD（阿尔茨海默病,Alzheimer‘sdisease）特点：神经元进行性丧失机制：神经元凋亡•AIDS(艾滋病.Acquiredimmunodeficiencysyndrome)特点：CD4+T淋巴细胞显著↓原因：CD4+T淋巴细胞凋亡三、细胞凋亡不足与过度并存•动脉粥样硬化(AS)：特点：1、血管内皮细胞凋亡过度2、血管平滑肌细胞凋亡不足谢谢！