第十二章 细胞的信号转导

医学细胞生物学第十二章细胞的信号转导医学细胞生物学细胞感知环境中各种信号，把这种信号转导入细胞内并作出一定反应的过程。包括：1.第一信使(firstmessenger)2.受体(receptor)3.第二信使(secondmessenger)4.细胞内反应(cellularreaction)信号转导（Signaltransduction）医学细胞生物学细胞的信号转导KinaseSecondmessengerTranscriptionfactorGeneTranscriptionLigandReceptorIonchannelReceptor医学细胞生物学第一节细胞外信号细胞外信号物理信号温度、光强、压强、射线等化学信号(第一信使)激素内分泌细胞合成，经循环系统到达特定位置细胞神经递质神经元突触前膜终端释放，作用于突触后膜上受体局部化学介质某些细胞分泌，通过细胞外液介导作用域周边细胞医学细胞生物学化学信号分子的类型医学细胞生物学第一节细胞外信号激动剂：与受体结合后产生细胞效应I型：结合部位与内源性配体相同，作用相当或更强II型：结合部位与内源性配体不同，可增强内源性配体作用拮抗剂：与受体结合后本身不产生效应，但阻碍激动剂的效应I型：结合部位与内源性配体相同，阻断或减弱内源性配体作用II型：结合部位与内源性配体不同，阻断或减弱内源性配体作用医学细胞生物学第二节受体•受体：一类存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，可以与细胞外信号分子特异性识别并结合，进而激活胞内一系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。•配体：与受体结合的生物活性物质，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物等。受体分类膜受体胞内受体离子通道型受体G蛋白耦联受体具备酶活性的受体胞浆受体核受体I型II型III型医学细胞生物学三种类型的膜受体医学细胞生物学第二节受体•1、离子通道型受体•1).I型受体超家族：•五个亚基构成•每个亚基4-5个跨膜域•通过胞外区域与配体结合医学细胞生物学第二节受体•2).II型和III型受体•每个亚基有6个跨膜域•与受体结合部位在细胞膜•离子通道型受体特点和本质：1.受体耦联的离子通道2.一种快速的反应，主要在神经系统突触反应中起作用医学细胞生物学第二节受体•2.G蛋白耦联受体：•一条多肽（一个亚基）•7次跨膜，N端在胞外，C端在胞内•与配体结合部位在跨膜区的a螺旋•与G蛋白结合的为跨膜域5、6间的胞质内环•目前已发现超过1000种G蛋白偶联受体，在神经传导、激素作用过程和感觉细胞中广泛发挥作用医学细胞生物学（Gliman和Rodbell，1994对G蛋白研究获诺贝尔奖）。G蛋白是一种分子量约10万的可溶性膜蛋白，由αβγ三个亚单位组成，位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白（或信号转导蛋白）。可分为：Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；RiGt：与激活磷酯酶C的受体偶联；Go：与控制Ca2+通道的受体偶联；Gp：与激活磷酸二酯酶的受体偶联；G-protein医学细胞生物学GTPGDP第二节受体•G蛋白：LigandabgACPLC医学细胞生物学第二节受体医学细胞生物学第二节受体•3.酪氨酸蛋白激酶受体：•一条单次跨膜的多肽链•配体结合区域为胞外区•胞内区具有酪氨酸激酶活性•往往通过配体介导受体二聚化，相互激活•激活具有SH2结构域的蛋白并使之激活，传递信号•主要介导细胞生长和分化，产生效应过程较慢医学细胞生物学第二节受体•4.胞内受体•包括转录激活区、配体结合区，DNA结合区，铰链区•分为胞浆受体和核受体•配体多为脂溶性小分子甾体类激素•受体为基因转录调节蛋白•介导信号转导反应过程很长医学细胞生物学第二节受体•二、受体作用的特点：•1.能选择性地与特定配体结合•2.具备强的亲和力•3.受体-配体结合具有可饱和性•4.受体-配体结合具有可逆性•5.受体-配体结合可以通过磷酸化与去磷酸化进行调节医学细胞生物学第三节细胞内信使•第二信使：受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号传导的活性物质。•一、cAMP信使系统：医学细胞生物学cAMPsignalpathway◆cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆该系统属G蛋白偶联受体信号传导；◆在该系统中,细胞外信号要被转换成第二信使cAMP引起细胞反应。医学细胞生物学第三节细胞内信使G-proteinACcAMPPKA医学细胞生物学蛋白激酶A的作用机理被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用:ProteinkinaseAphosphorylateskeytargetenzymes;Inmanyanimalcells,increasesincAMPactivatethetranscriptionofspecifictargetgenesthatcontainaregulatorysequencecalledthecAMPresponseelement,orCRE.医学细胞生物学cAMP浓度变化引起的细胞内反应医学细胞生物学cAMP途径的信号解除和抑制信号解除●通过磷酸二酯酶将cAMP降解，形成5'-AMP；信号抑制●通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。医学细胞生物学第三节细胞内信使•二、cGMP信使体系：医学细胞生物学第三节细胞内信使•三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系G-proteinPLCIP3DAGCa2+通道PKCCa2+释放医学细胞生物学第三节细胞内信使•四、钙离子/钙调蛋白信使体系•1.胞内钙离子浓度低，主要从胞外或内质网/肌浆网进入，调节浓度。•2.钙调蛋白与钙离子结合激活，调控下游激酶、钙泵或其他离子通道的活性。医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•一、信号转导的特点•1.信号转导分子激活机制的类同性•2.信号转导过程中的级联式反应•3.信号转导途径具有通用性和特异性•4.胞内信号转导途径的相互交叉医学细胞生物学医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•二、酪氨酸激酶（PTK）•1.受体型PTK：酪氨酸蛋白激酶受体•胞内结构域具有一个或几个专一的Tyr,自身磷酸化后作用于Ras蛋白、AC和多种磷脂酶等。•2.非受体型PTK：•1）具有SH2/SH3结构域，游离于胞质中•2）与非催化型的受体耦联•3）与受体结合后被激活，进一步激活下游蛋白，如STAT转录因子家族。医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•三、丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）•通过变构激活丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化•磷酸化调节有放大级联效应，可逆性•作用底物：PKA(proteinkinaseA)、PKC、PKG、CaMK(calmodulin-dependentproteinkinase)、MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)。医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•四、几种信号传导途径•1.MAPK信号通路生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体应激、G蛋白耦联受体、炎性细胞因子、生长因子应激、生长因子、促细胞分裂原、G蛋白耦联受体ERKp38MAPKJNKERK5增殖、分化、发育炎症、凋亡、增殖、分化MAPKKKMAPKK增殖、分化、发育医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•2.JAK-STAT信号传导途径医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•3.Wnt信号通路医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•TGF-b信号转导通路医学细胞生物学第四节信号转导与蛋白激酶•NF-kB信号通路kBsitep65p5026SProtosomeTRADDRIPTRAF2gbaPI-kBPPUUUUUgeneTNF-aIKKExpressionNuclearcytoplasm医学细胞生物学第五节信号转导与疾病•一、受体异常与疾病•1.遗传性或原发性受体疾病•2.自身性免疫受体疾病•3.继发性受体疾病•二、G蛋白与疾病•三、蛋白激酶与疾病医学细胞生物学第五节信号转导与疾病•霍乱毒素(Choleratoxin),是由霍乱致病菌产生的一种酶,其能催化ADP核糖从胞内NAD+转移到Gs的α亚基.ADP核糖化(ribosylation)改变了α亚基的性质,使其不能将结合的GTP水解从而一直保持活化状态.并持续激活腺苷酸环化酶,结果延长了高水平cAMP的维持,引起小肠上皮细胞的Cl-和H2O进入肠道,因此造成腹泻.•百日咳毒素(Pertussistoxin),是由百日咳(whoopingcough)细菌产生,其催化Giα亚基的ADP核糖化,阻止了亚基和受体相互作用,结果使α亚基一直和GDP结合,使其不能作用靶蛋白.