4.3《双硫仑样反应》

双硫仑样反应药学部龙小华双硫仑样反应双硫仑是一种戒酒药物，又称戒酒硫、双硫醒，化学名称为二硫化四乙基秋兰姆，分子式C10H20N2S4。1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，人体吸收微量双硫仑后饮酒能引起面部潮红、头痛、头晕、心悸、胸闷、恶心、呕吐、出汗、呼吸困难等症状，称这种症状反应为双硫仑样反应（disulfiram），又称安塔布司反应。发生机制乙醇别名酒精，乙醇进入体内，经胃和小肠在0.5-3h内完全吸收，10%由呼吸道、尿液和汗液以原形排出，90%经肝脏代谢，其中20%通过微粒体乙醇氧化酶转化为乙醛，80%在肝脏进行生物转化，经乙醇脱氢酶（ADH）的作用氧化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内再经乙醛脱氢酶（ALDH）的作用氧化为乙酸和乙醛酶A，乙酸进入三羧酸循环，进一步代谢为二氧化碳和水排除体外。发生机制乙醛脱氢酶（ALDH）是一种呈高度多态性的四联体蛋白，其基因编码位于12号染色体，为乙醇代谢的关键酶。只有ALDH1和ALDH2是人体肝脏内的主要同工酶。ALDH1存在于胞液内，而ALDH2存在于线粒体内。ALDH2对乙醛的解毒具有重要的生理意义。发生机制酒精代谢途径×乙醇肝脏CO2和H2O乙醛乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶胃肠吸收三羧酸循环发生机制双硫仑（乙醛脱氢酶、多巴胺β羟化酶的抑制药）主要通过阻断2个酶系统影响乙醇的代谢：一是双硫仑主要竞争性抑制肝细胞线粒体乙醛脱氢酶的活性中心，阻止乙醛转化为乙酸，致乙醛在体内迅速蓄积中毒，血中乙醛血药浓度升高，且乙醛的毒性约是乙醇的10倍，当体内乙醛浓度过高时会与机体的蛋白质、磷脂、核酸等发生共价结合，使其失去活性，致器官的功能和结构改变，损害多种酶的催化功能，破坏人体代谢平衡，表现出双硫仑样反应的症状。二是双硫仑代谢产物二乙基二硫基氨基甲酸酯可抑制多巴胺β羟化酶的活性，导致多巴胺代谢受阻。最终乙醛和多巴胺在体内蓄积，刺激肥大细胞释放血管活性物质，致使全身的小动脉、小静脉和毛细血管扩张，随之血管通透性增加，使血浆外渗，引起相对性低血容量及颅内压升高。同时血管活性物质去甲肾上腺素及肾上腺素的生成减少，引起低血压。乙醛与多巴胺缩合成四氢罂粟碱，可转化为阿片受体激动剂四氢异喹啉从而激活阿片系统，前期表现为兴奋状态，后期表现为抑制状态，致皮质下中枢、小脑、延髓血管运动中枢、呼吸中枢相继受抑制，严重者可发生呼吸和循环衰竭。酪氨酸多巴脱羟酶多巴苯乙醇胺转甲基酶多巴胺多巴胺β羟化酶去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶肾上腺素双硫仑—引起因素在使用与含有具有双硫仑结构或作用机制相同的药物(如某些头孢类含有N-甲基硫代四唑基团)前后使用含有酒精的制品(或接触酒精)导致体内乙醛脱氢酶和多巴胺β-羟化酶功能的障碍，导致乙醛、多巴胺代谢障碍、滞留、蓄积，致使机体产生一系列的人体生理、病理的应激变化，引起的一组典型的双硫仑样反应临床综合征。临床表现1、反应时间：多在用药与接触乙醇制品后5min-1h后出现；2、表现：面部潮红、头晕、头痛、自控力丧失、幻觉、胡言乱语、言辞不清、眩晕、视物模糊、心悸、胸闷、气短、恶心、呕吐、乏力、腹痛、腹泻、口干及多汗等，严重的或伴有血压下降或升高、呼吸困难、癫痫、大小便失禁、嗜睡或昏睡、濒死感、心绞痛、心肌梗死及休克等。3、心电图异常：窦性心动过速、ST-T非特异性改变等。双硫仑样反应的时间变化其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系，老年人、儿童、肝功能异常者（包括脂肪肝）、心脑血管病及对乙醇敏感者更为严重。具体情况如下：（1）使用有双硫仑样反应的药物后饮酒，可早在5min，即出现症状，一般多在30min．少数在1h内，很少在1h后才出现双硫仑样反应。（2）婴幼儿肝脏代谢乙醇的功能较差，即使较低的乙醇浓度也可出现此类反应，一般婴幼儿应用可引起双硫仑样反应药物后，应在停药后2-3周，避免饮酒或进食含乙醇的食物。诊断双硫仑样反应目前尚无明确的诊断标准，确诊只能依靠典型的临床表现：①有明确的使用可致双硫仑样反应的药物史；②在用药后1周内饮酒及应用含乙醇的食物或药物，或在饮酒后数分钟或数小时用药；③饮酒后5min-1h内出现面部潮红、头痛、头晕、胸痛、气短、呕吐、出汗、血压下降、心电图ST-T改变、休克及心肌缺血等症状；④排除对急性酒精中毒、过敏性休克、解救药物过敏、心脑血管意外及乙醇和有关药物的过敏史等情况；⑤经对症治疗迅速好转。分级临床表现轻度颜面或全身皮肤潮红．轻度头昏，心慌。中度头昏、头痛、心慌、恶心、呕吐、发热。重度胸痛、呼吸困难、休克甚至意识障碍，大小便失禁。双硫仑样反应的分级鉴别诊断与乙醇中毒的鉴别与乙醇过敏的鉴别双硫仑样反应与乙醇中毒有相似之处．极易误诊。鉴别点有：1.摄人乙醇总量多未达到乙醇平均中毒量75g，仅为平时饮酒量的1/2或1/10；2.症状出现快而重，与平时乙醇中毒不同；3.症状出现与饮酒量和酒的种类无关。1.双硫仑样反应平时无乙醇过敏史，有全身潮红。乙醇过敏多为局部皮肤潮红；2.双硫仑样反应无或很少有皮疹，乙醇过敏可有皮疹；3.双硫仑样反应无痒感，乙醇过敏有痒感；4.双硫仑样反应治疗后症状消失快，乙醇过敏症状消失慢。致病因素一、具有双硫仑结构或作用机制相同的药物1、头孢菌素类有些头孢菌素类药物在其化学结构上的母核7-氨基头孢烷酸环的3位上有共同特点的N-甲基硫代四唑基团(MTT)，与双硫仑有相同的双硫结构，其与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，引起双硫仑样反应。如头孢哌酮（最多见）、头孢西丁、头孢甲肟、头孢替坦、头孢美唑、头孢呋辛、头孢米诺、头孢地尼、头孢孟多、头孢匹胺、拉氧头孢等。其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。头孢菌素类头孢哌酮还有一部分没有N-甲基硫代四唑基团，这部分化学结构中含有甲硫三嗪侧链，在体内代谢过程中可产生含有MTT相似产物的头孢菌素，亦可引起双硫仑样反应。如头孢曲松、头孢唑林、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克洛等。头孢曲松2、硝基咪唑类甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、塞克硝唑等是由于抑制ALDH活性出现双硫仑样反应，甲硝唑为含有MTT的药物，也可引起双硫仑样反应。甲硝唑国外有些研究认为甲硝唑对乙醛脱氢酶并无抑制作用，也不增加Wistar鼠体内乙醛的浓度，却发现能增加脑内5-羟色胺的浓度（而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脱氢酶的同时，也有此作用），因此认为甲硝唑引起的可能是一种“5-羟色胺中毒综合症”。3、喹诺酮类左氧氟沙星注射液、莫西沙星致双硫仑样反应，具体机制尚不清楚，可能为导致乙醛脱氢酶和多巴胺β-羟化酶功能的障碍。左氧氟沙星4、呋喃类呋喃唑酮、呋喃妥因等除了可抑制乙醛脱氢酶、升高血液中5-羟色胺浓度外，还可能抑制单胺氧化酶而使体内单胺类浓度升高，从而出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、呼吸困难等严重不良反应。当摄入啤酒等含酪胺较多的饮料时，酪胺不能被单胺氧化酶代谢而出现心悸、血压升高等拟交感反应。5、降糖药物氯磺丙脲、苯乙双胍、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、妥拉磺脲、胰岛素等出现双硫仑样反应的机制较复杂。乙醇可减缓磺酰脲类的代谢，从而增强它们的作用。另外，磺酰脲类可降低患者对乙醇的耐受性从而引起腹痛、恶心、呕吐、头痛及面色潮红等反应，还可能存在其他机制。6、其他特殊类酮康唑、氯霉素、别嘌醇、灰黄霉素、利奈唑胺、琥乙红霉素、异烟肼、复方磺胺甲噁唑、华法林、三氟拉嗪、妥拉苏林、水合氯醛、阿米替林等可能抑制ALDH、多巴胺β-羟化酶及单胺氧化酶有关。二、乙醇进入人体途径1、饮用酒制品（最常见）：白酒、啤酒、红酒、米酒等。2、进食含有乙醇的食物：酒心巧克力、醉蟹(螺、虾)等添加酒精辅料的食物。3、含有乙醇的药物：复方甘草液、十滴水、藿香正气水、氢化可的松注射液、细辛脑注射液、尼莫地平注射液、伏立康唑冻干粉、血栓通注射液等。4、特殊途径：酒精擦浴、滴耳、消毒等不同方式通过皮肤吸收；肾动脉栓塞术中使用无水乙醇栓塞剂介入治疗；饮酒后哺乳等特殊方式。治疗措施双硫仑样反应快速处理方法1.立即停止饮酒，催吐。2.有条件时洗胃。3.保持呼吸道通畅，清除口腔和鼻腔呕吐物和分泌物。4.头偏向一侧，以防呕吐物堵塞呼吸道引起窒息。治疗措施入院后应积极救治，立即停止可能引起双硫仑样反应的药物及停用含乙醇任何制品，积极向患者及家属告知病情。对于轻症者，一般可自行缓解，给予对症支持治疗。重症患者需及时给予吸氧及其对症治疗：1、卧床休息，休克者采取“V”型体位（头肩部、下肢稍抬高）增加回心血流量；2、保持呼吸道通畅，可给予氧气吸入4-6L/min，改善组织缺氧情况；3、在3h内饮酒者，可催吐、洗胃以减少乙醇吸收。4、立即建立静脉通道，视病情轻重，肌肉注射异丙嗪25～50mg，地塞米松5-10mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，补液扩容及利尿剂（呋塞米20mg静推）使用，并根据病情给予血管活性药物治疗，病情危重、血压下降者，给予肾上腺素0.5～1.0mg肌内注射；血压不升者给予血管活性药物（多巴胺20mg）静脉滴注。5、对症处理：如恶心呕吐者可肌注盐酸甲氧氯普安10mg；如嗜睡、意识不清者可给予纳洛酮对抗治疗；6、床旁备齐急救器械及药物（如除颤仪、吸痰器、气管切开及静脉切开包、呼吸兴奋剂、利尿剂等抢救药品）；7、密切观察患者神志、体温、呼吸、意识、脉搏、心率、血压、尿量及其他临床变化。治疗药物主要有激素、纳洛酮、水溶性维生素等。1、糖皮质激素：均有抗过敏、抗休克、抗毒作用及抑制免疫作用。地塞米松具有稳定溶酶体膜、解毒、抗应激等功效。甲泼尼龙救治双硫仑样反应，见效快，安全，为临床较佳选择。2、纳洛酮：阿片受体拮抗剂，有阻断内源性吗啡样物质和外源性阿片受体激动剂作用，阻滞和逆转阿片类药物致使的中枢抑制，而且纳洛酮还具有非特异性的催醒作用，使意识恢复快，醒后症状发生率低等优点。纳美芬安全性方面和临床治疗效果均优于纳洛酮。3、水溶性维生素：维生素C和B族维生素，在人体为微量物质，但在维持细胞和组织的正常功能方面有重要作用。4、其他类药物:葛根素葛根总黄酮和葛根素有显著的扩张冠脉作用，可使正常和痉挛状态的冠脉扩张，血管阻力降低，且有β受体阻滞剂的作用，可能是其治疗双硫仑样反应疗效的原因，但休克者要补足血容量前提下再使用，心力衰竭者不宜使用。生脉注射液具有强心，增加冠脉血流量，调节血压，纠正微循环障碍，改善心肌代谢等作用，地塞米松及生脉注射液联合治疗双硫仑样反应有较好的疗效。醒脑静注射液可能与其治疗急性乙醇中毒的作用机制类似，并且还对双硫仑样反应患者并发症心绞痛、心肌缺血有显著治疗作用。护理措施1、患者就诊后边抢救边询问病史，询问饮酒习惯，立即使患者取平卧位、吸氧、测生命体征并记录。2、对原有心脑血管疾病患者同时给予心电监护，观察心率、心律的变化。密切观察患者神志、体温、脉搏、呼吸、血压、尿量及其他临床变化，并做好病情动态的护理记录。3、对确诊为双硫仑样反应的患者也应作心电图、血常规、电解质检查，以排除多种疾病共存而延误治疗。注意监测血钾、血镁浓度，及时纠正低血钾、低血镁。注意：不可使用氢化可的松等含乙醇的药物治疗。4、因起病突然，症状明显，患者及家属均有紧张、恐惧心理。护士应安慰患者，劝慰家属，向其说明病因，介绍成功的病例，做好心理疏导工作，使其能积极配合治疗及护理。5、一般情况下，4h～12h症状逐渐缓解。预防措施医生应把好源头关首先医生是为患者选用药物，履行告知义务的第一责任人。要求医生在开处方前，自己要熟知哪些药物可引起双硫仑样反应，并要详细询问患者有无饮酒的生活习惯，近1周内有无饮酒史，平时的社会应酬情况，然后合理选用药物。若选用的是可能发生双硫仑样反应的药物，不仅要给患者宣教到位，如用药期间及停药后10天内不要饮酒和（或）食用含酒精类食物、饮料等，还要在病历本上写清楚。避免使用含有乙醇的药物如：复方甘草合剂、复合维生素B溶液、藿香正气水、氢化可的松注射液、氯霉素注射液、75％外用消毒酒精等。一些特殊人群如老年人、儿童、肝功能异常者、心脑血管疾病患