产前诊断常见问题及地贫遗传咨询

产前诊断转诊常见问题及地中海贫血咨询钦州市妇幼保健院围产科李琼飞2014-08-11一、产前诊断转诊常见问题产前诊断术前检查内容产前诊断孕周及方法唐氏筛查注意事项和结果咨询产前诊断指征高龄孕妇（年龄≥35周岁）。产前筛查的高危人群夫妇均为同型地贫或生育过重度地贫儿B超发现胎儿异常曾生育过畸形胎儿或染色体异常儿有不明原因反复自然流产或有死胎、死产史孕早期接触可能导致胎儿先天性缺陷物质（药物、生物及理化因子等）夫妇一方或双方染色体异常或有遗传病家族史孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者羊水过多或过少产前诊断术前准备ABO血型、RH血型夫妇地贫筛查艾滋病和梅毒（近3个月）乙肝丙肝凝血功能近期血常规近期（1月内）B超（夫妇是标准型α地贫视情况而定，孕周在22-28周建议行Ⅲ级B超）就诊要求请丈夫陪同（丈夫不在本地者其他家属陪同）；携带孕产妇保健手册及所有检查资料就诊；请提前1天或当天上午到钦州市妇幼保健院2楼围产保健科(遗传咨询门诊)就诊，电话：[phone]地址：钦州市安州大道1号（水东）。产前诊断孕周、时间抽羊水孕周：18-22周，不超过24周；超过24周抽脐血；22-24周之间可抽羊水，也可抽脐血；抽羊水、脐血时间：每周二、周五。绒毛活检术经宫颈经腹部羊膜腔穿刺术脐血穿刺术脐静脉穿刺术唐氏高风险转诊常见问题唐氏筛查前未核实孕周，最多见胎儿小于停经孕周（最大相差4周），双胎用单胎软件筛查，唐氏高风险重复筛查，关注了唐氏忽略地贫。疑问：产前诊断前为什么要夫妇双方进行地贫筛查？产前筛查和产前诊断，阻止有缺陷胎儿的出生是预防出生缺陷的第二道防线。广西是地中海贫血高发区，在确诊唐氏综合征前夫妇须行地中海贫血筛查（排除胎儿患中、重型地贫）。疑问：一方地贫筛查阳性，为什么建议双方或正常方做地贫基因检查大部分静止型地贫筛查无法发现，靠地贫基因诊断，一方为地贫筛查阳性，万一阴性方存在地贫，胎儿可有1/4几率患中、重型地贫；地贫遗传规律:“夫妇只有一方是地贫，子女有50%机率为地贫基因携带者（轻型），或者是轻于他们的贫血，50%正常”。一方地贫筛查阳性建时，议夫妇双方或阴性方行地贫基因诊断，若查出地贫则配偶需做地贫基因检查；理解后不同意检查者签写意见。母血清生化筛查注意事项建册宣教、筛查孕周（试剂）、告知进行唐氏综合征及神经管缺陷筛查前应核实孕周，至少有1次B超。1、孕周=（孕囊平均直径+30）÷7孕囊平均直径=(a+b+c)÷3或(a+b)÷22、孕周=CRL+6.5实际年龄当天体重预产期年龄达到或超过35周岁或有产前诊断指征的孕妇建议直接参加产前诊断。筛查前告知强调是筛查实验，非诊断解释高风险和低风险的意义交代筛查的阳性筛出率和假阴性筛查不包括所有的出生缺陷对不接受筛查的孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病例有孕妇放弃筛查的记录。产前筛查方案的评价(中孕期)年龄+AFP38%年龄+hCG49%年龄+uE348%年龄+AFP+freeβ-hCG61%年龄+AFP+freeβ-hCG+uE371%年龄+AFP+freeβ-hCG+uE3+INHA79%产前筛查方案的评价早孕期筛查年龄+NT74%年龄+PAPP-A+freeβ-hCG75%年龄+PAPP-A+freeβ-hCG+NT87%早中孕期筛查年龄+PAPP-A+AFP+uE3+hCG+INHA87%年龄+NT+PAPP-A+AFP+uE3+hCG+INHA95%唐氏筛查低风险咨询21三体筛查低风险，只表明胎儿发生该种先天性异常的机会很低，并不能完全排除这种异常。即使在医务人员已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下，筛查低风险者仍然会有0.3%唐氏综合征发生。低风险不能排除其它胎儿畸形。基于以上原因，地贫基因产前诊断建议同时查染色体核型（自愿）。筛查结果咨询注意事项血清生化高风险，需要再复查吗？筛查结果高风险，但是超声正常还用作羊水穿刺吗？高风险孕妇的处理筛查结果为高风险的孕妇由产前咨询或遗传咨询人员解释筛查结果，详细说明风险值的含义，以及筛查与确诊检查的区别，向其介绍进一步检查或诊断的方法，由孕妇知情选择；对筛查结果为高风险的孕妇建议产前诊断，产前诊断率宜≥80%；筛查结果为高风险的孕妇不建议复查（除非孕周错误）、未进行产前诊断之前，不能为产妇做出终止妊娠的处理；NTD高风险孕妇，建议行B超产前诊断；产筛机构应负责产筛高风险的病例转诊，产前诊断机构应在孕22周内进行高风险病例的后续诊断；对不接受产前诊断的孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病例有孕妇放弃产前诊断的记录。超声检查分级Ⅰ级超声检查：一般产前超声检查胎儿生长发育的评估，不做胎儿畸形检查。Ⅱ级超声检查：常规产前超声检查（16周-32周）要求检出卫生部规定的6大畸形。Ⅲ级超声检查：系统性产前超声检查（18周-24周）检出胎儿颜面部、颅脑、心脏、内脏、肢体的大部分畸形。孕期超声检查早孕：是否宫内妊娠、胚胎数目(双胎性质)、是否存活、大小等。11-14周：测量NT值，可检查常见畸形如无脑儿、无叶全前脑、脐膨出，NT增厚与染色体异常有关，筛查唐氏综合征的敏感性较高。18-24周（最佳24周，不超过28周）：Ⅲ级超声检查，建议在孕26周前检查，使严重畸形胎儿能在28周前引产。30-32周：Ⅱ超声检查：生长发育评估、发现18-24周尚未出现的畸形。NT正常NT异常NT孕期筛查内容地贫筛查：不受时间限制，但最好在婚前、孕前和孕早、中期。甲状腺功能：甲亢和甲减优生：孕前、孕早期、孕中期母血清生化筛查：不同试剂检测孕周不同，要在试剂检测允许的范围内检测，我院：15周-20+5周。B超筛查：早孕、NT、18-24周、30-34周24-28周妊娠期糖尿病筛查（OGTT）二、地中海贫血的遗传咨询地贫的定义遗传病的基础知识地贫的遗传规律地贫诊断的注意事项中间型地贫的临床表现及咨询地贫的预防地贫的定义由于珠蛋白基因的突变或缺失，导致珠蛋白链合成障碍，使形成血红蛋白四聚体的α链和非α链（β肽链）比例失衡，导致无效造血和红细胞破坏而溶血。临床表现溶血性贫血。地中海贫血属单基因疾病，致病基因位于常染色体上，是常染色体隐性遗传遗传病。染色体与基因染色体是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体。主要化学成份是脱氧核糖核酸（DNA）和蛋白质构成。基因是具有遗传效应的DNA片断。每条染色体只含有1-2个DNA分子，每个DNA分子上有多个基因，每个基因含有成百上千个脱氧核苷酸。染色体结构常染色体隐性遗传定义：控制遗传性状的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合（Aa）状态(两个等位基因中1个基因为致病基因,另1个基因为正常)时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合（aa）时方得以表现，称为常为常染色体隐性遗传病。特点：杂合型隐性致病基因携带者，本身不表达相应的性状，外观上与正常人近似，但可将致病基因传给后代。这样的个体叫携带者。A—显性的正常基因，a—隐性的致病基因常染色体隐性遗传病遗传图示AaAaaaAaAaAAA—显性的正常基因，a—隐性的致病基因纯合子（1/4）杂合子（1/2）正常患者携带者（1/4）（父）（母）人类染色体α地贫基因β地贫基因地贫遗传规律地贫的遗传特点夫妇两人都不带地贫基因，下一代不会有地贫；夫妇只有一方是地贫，子女有50%机率与父辈一样的贫血（轻型），50%正常，或者是轻于他们的贫血；夫妇双方都是地贫（包括静止型或轻型）子女有25%机率为正常，25%机率为中间型或重型地贫，50%机率为静止型或轻型。地贫的分布全世界约有160个国家有地中海贫血这个疾病存在，共有500多种。主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群、我国长江以南。广西、广东和海南为高发区，广西的发病率居首位，约20%-25%。地贫的分类与分级分类：α-地贫（常见）β-地贫（常见）δβ-地贫γ-地贫δ-地贫εγδβ-地贫遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征(HPFH)分级（四级）：重型、中间型、轻型、静止型。地贫筛查《广西婚前保健和孕前保健地中海贫血筛查与诊断技术规范（试行）》地中海贫血筛查血细胞分析：MCV82fl和/或MCH27pg；血红蛋电泳分析：HbA2≥3.5%和/或HbF升高和/或出现异常血红蛋白以上任何一项异常则判为筛查阳性。地贫携带者无自觉症状，靠筛查发现。MCV、MCH正常是否可排除地贫？大部分静止型地贫MCV、MCH在正常范围，HbWS100%正常。双方地贫筛查正常，胎儿可排除中、重型地贫。MCV、MCH正常是否可排除地贫？MCV(fl)MCH(pg)Hb(g/L)HbA2(%)基因唐某男86.231.41612.6-α3.7凌某女84.928.8952.9-α3.7劳某男82.328.01452.5-α4.2陈某男83.128.01562.4αCS李某女82.829.41092.6αCS龙某女85.228.9972.5αCS在一方为轻型地贫携带者时，对表型正常方也应建议行地贫基因诊断。一方为缺失α地贫携带者时，另一方要查缺失和突变α地贫。可直接做地贫基因诊断吗？基因检测结果未检出中国人常见17种β地贫未检出中国人常见3种α地贫基因缺失未检出中国人常见3种α地贫基因突变是否就是正常？我国地贫种类中国至少有22种（10种缺失型和12种非缺失型）α-地贫。我国南方常见的3种缺失型--SEA、-α3.7、-α4.23种非缺失型αCS、αQS、αWS占α-地贫总人数的95%以上。在中国发现48种β地贫，南方有46种。其中的6种突变：CD41-42、IVS-Ⅱ-654、CD71-72、CD17、-28、CD26为优势基因，占了β-地贫总数的90%以上。大多数β地贫是基因突变所致，只有少数是缺失型β地贫。常见的地贫基因血细胞筛查阳性时，可不做血红蛋白电泳分析，直接做地贫基因诊断吗？各种检查的局限性：血细胞不能筛查出大部分静止型地贫、不能确诊地贫；血红蛋白电泳检不出轻型、静止型α地贫，不能对地贫进行基因分型；基因诊断只能查出常见的基因类型（中国人常见17种β地贫、常见3种α地贫基因缺失和常见3种α地贫基因突变），不能检出罕见及未知型地贫；不做血红蛋白电泳容易漏诊β地贫，必须做血红蛋白电泳并结合血细胞检测分析才能对基因检测报告做诊断。病例一配偶黄某MCV69.8fl，MCH21.9pg,Hb144g/L，HbA22.4%地贫基因：--SEA/αα，αTN,βN/βN孕妇杨某MCV77.5fl，MCH25.5pg，Hb106g/L，HbA22.4%地贫基因：αα/αα,αTN,βN/βN孕妇血红蛋白电泳A2正常，MCV、MCH低，考虑为α地贫携带者的可能性大，未查出常见的α地贫，除了排除缺铁性贫血外（查血清铁蛋白），要考虑是否存在罕见型α地贫。孕妇经地贫基因测序：--THAI/αα，临床表现与--SEA/αα相似，--THAI/--SEA表现为水肿胎。病例二孕妇苏某MCV75.6fl，MCH24.9pg，Hb106g/L,地贫基因：-α3.7/αα,αTN,βN/βN配偶黄某MCV65.9fl，MCH26.2pg,Hb165g/L，HbA26.75%地贫基因：αα/αα，αTN,β41-42/βN孕妇HbA26.92%孕妇进行地贫基因测序，β-90。病例三黎某MCV75.6fl，MCH24.9pg，Hb106g/L，地贫基因：--SEA/αα,αTN,βN/βNHbA26.92%测序：βHPFH/βN（遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征）配偶杨某MCV73.6flMCH24.2pgHb150g/L，HbA22.6%HbF13.3%地贫基因：αα/αα，αTN,βN/βN地贫基因测序：βGγ+（Aγδβ）0/βN（缺失型β地贫）病例四孕妇李某，21三体高风险要求产前诊断