丙肝的病原学和流行病学及丙肝的诊断

丙肝的病原学和流行病学及丙肝的诊断北京地坛医院成军教授病原学HCV的特性•黄病毒科1•有包膜2•单股正链RNA(9.6kb)1,3•3000氨基酸组成的多聚蛋白3•RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种4•T½:2.7小时2•每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV电镜照片结合囊泡融合与病毒释放RNA复制正链负链翻译与多肽链加工脱壳与膜融合病毒装配与成熟胞饮作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期·HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白·NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位·NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶HCV基因组结构特点《中国丙肝防治指南》·对一般化学消毒剂敏感·100℃5分钟或60℃10小时·高压蒸气、甲醛熏蒸等病毒灭活方法《中国丙肝防治指南》流行病学全球丙型肝炎的流行病学·丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。·WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。《中国丙肝防治指南》WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况·我国是丙型肝炎的高发区，抗-HCV阳性率为3.2%，近年来有上升趋势3.62.92.52.73.23.33.84.6012345北方南方西南华东华北西北中南东北抗-HCV阳性率（％）国内流行病学调查《中国丙肝防治指南》·抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%，无明显性别差异（1）。·HCV1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。·近年，我国丙肝发病数有明显的上升（2）我国丙型肝炎的流行病学特点1.《中国丙肝防治指南》2.疾病监测.2005.20（12）：6192003年2005年截至11月2004年21145例37748例52057例丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播与HCV感染者性交或不洁性行为抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%经破损皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播方式伴有其它性传播疾病者，特别是HIV者若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性高至4%～7%合并HIV感染时，传播的危险性增至20%HCV病毒载量高可能增加传播的危险性《中国丙肝防治指南》·接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV下列途径不会传播HCV《中国丙肝防治指南》高危人群•经常接触血液或血制品者–血友病患者–静脉药瘾者–血液透析者–骨髓和肾移植者–心外科患者–经常静脉注射患者•同性恋、异性恋及性滥者丙肝自然史与预后丙肝自然史1～3周在外周血检测到HCVRNA出现临床症状时，仅有50％～70％患者抗-HCV阳性3个月后90％患者抗HCV阳性6个月未清除者约有50％～85％出现慢性化…………20年一般人群发生肝硬化的机会为10％～15％30年后HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1％～3％肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等促进疾病发展《中国丙肝防治指南》感染时间AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.005041–5031–4021–3021感染持续时间（年）20位患者20%痊愈HCV感染的预后100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治疗持续性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者病毒-载量-基因型-Quasispecies宿主-性别-年龄-种族-遗传-免疫应答环境-酒精-HBV-HIV-药物-脂肪变性-铁元素-NASHAlberti,JofHepatology,1999可能影响丙肝转归的因素预防•目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防预防措施严格筛选献血员切断性传播途径预防母婴传播通过检测血清抗-HCV、ALT严格筛选献血员推行安全注射戒毒对有性乱史者应定期检查，加强管理建议HCV感染者在性交时用安全套对青少年进行正确的性教育应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会《中国丙肝防治指南》（HCVRNA阳性的孕妇）主要内容•丙肝的病原学和流行病学•丙肝的诊断临床诊断实验室诊断病理学诊断•丙肝的抗病毒治疗急性丙肝的诊断·流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。·临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等，其他可有低热，轻度肝肿大，脾肿大，黄疸。部分患者无明显症状。·实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCVRNA阳性。有上述1+2+3或2+3者可诊断《中国丙肝防治指南》慢性丙肝的临床诊断·HCV感染超过6个月。·或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。·或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。《中国丙肝防治指南》慢性丙肝与肝硬化、HCC、混合感染和肝移植后复发慢性丙肝最严重结果进行性肝纤维化结果肝硬化和HCC与其他病毒重叠、合并我国HCV、HBV混合感染多见混合感染肝脏移植后HCV感染的复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有关病程比正常丙肝患者进度快一旦移植后发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者《中国丙肝防治指南》HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.HCV感染：肝外表现血液系统•混合型冷球蛋白血症•再生障碍性贫血•血小板减少症•非霍杰金氏b细胞淋巴瘤皮肤病•迟发性皮肤卟啉病•扁平苔癣•皮肤坏死性血管炎肾脏•肾小球肾炎•肾病综合症内分泌•抗甲状腺微粒体抗体•糖尿病唾液•唾液腺炎眼•角膜溃疡•葡萄膜炎血管•坏死性血管炎•结节性多动脉炎神经肌肉•肌无力/肌痛•周围神经病•关节炎/关节痛自身免疫性疾病•肢端硬皮综合症实验室诊断血清生化学检测·ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行；·急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。《中国丙肝防治指南》实验室诊断血清生化学检测·ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。·凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志。《中国丙肝防治指南》抗-HCV抗体检测·酶免疫法（EIA）检测抗-HCV适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。·抗－HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标·一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗－HCV假阳性，对于这些患者，HCVRNA的检测有助于确诊。实验室诊断《中国丙肝防治指南》实验室诊断HCVRNA检测·在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105～107拷贝/ml。·在慢性感染者中，HCVRNA水平变化范围在5×104～5×106拷贝/ml之间，同一患者血液中HCVRNA的水平相对稳定。·应注意HCVRNA检测中的假阳性和假阴性。《中国丙肝防治指南》HCVRNA定性检测·对抗-HCV阳性的HCV持续感染者需要通过HCVRNA定性试验确证·HCVRNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性即可确证HCV感染·一次检测阴性不能完全排除HCV感染，应重复检查实验室诊断《中国丙肝防治指南》HCVRNA定量检测·定量聚合酶链反应（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、实时荧光定量PCR法均可检测HCVRNA病毒载量。·不同HCVRNA定量检测法有两种表示方法：拷贝/ml和IU/ml，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式(如罗氏公司CobasV2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854拷贝数/ml+0.538)实验室诊断《中国丙肝防治指南》实验室诊断HCVRNA定量检测·HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标.《中国丙肝防治指南》实验室诊断HCV基因分型·HCVRNA基因分型方法较多，Simmonds等1～6型分型法使用最为广泛.·HCVRNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案.《中国丙肝防治指南》持续性应答方法筛选确诊疗程疗效的评估的预测ALT/ASTX酶免疫测定X(EIA)重组免疫印迹测定X(RIBA*)HCVRNA定性检测XXHCVRNA定量检测XXHCV基因分型XCDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.诊断实验的效用*不再广泛使用对HCV感染患者行肝组织活检的意义临床诊断的确认评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2疗效的评估11.NIHConsensusStatementOnline.ManagementofhepatitisC.2.BritishLiverTrustInformationService.Aguidetoliverfunctiontests.3.《中国丙肝防治指南》病理学诊断病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效、预后判断等至关重要3谢谢！