注射剂一致性评价策略思考

注射剂一致性评价策略思考1基本要求2临床价值评价（立题评价）--决定后续评价路径•国内外上市背景•安全有效性数据•不良反应监测情况——进行一致性评价的品种，应当具有完整和充分的安全有效性数据——FDA橙皮书收载的品种，可直接确认其临床价值3参比制剂•首选:国内上市原研药•若原研药国内未上市，选择欧美日已上市的原研药（顺序：美国，欧盟，日本）•若原研药上市的处方不一致，评估选择更合理的原研药•若原研企业停产，可选择美国橙皮书标识RS的药品•特殊情况可与CDE沟通交流4质量一致•原料药、辅料、包材的质量•处方组成（一般应与原研一致）•灭菌工艺（符合灭菌工艺决策树要求，并经规范验证）•生产严格执行GMP，工艺过程得到严格控制•制剂质量指标与原研一致•制剂稳定性不低于原研药•关注滤器相容性及包材相容性5疗效一致✓化药普通注射剂（溶液形式给药）•与参比制剂质量一致即可支持疗效一致。✓特殊注射剂（脂质体、微球、混悬剂、乳剂等）•体外指标一致不能充分支持疗效一致。•需要药动学试验/药效学试验/临床试验进一步支持与参比制剂的等效性。6不同剂型仿制药BE试验要求7口服固体制剂注射剂吸入制剂多数需要进行药动学BE试验部分品种可通过体外试验支持等效性部分品种需要进行药效学或临床终点BE试验普通注射剂（溶液形式给药）一般仅进行体外试验特殊注射剂（脂质体、微球、含药乳剂等）需要进行体外试验、药动学试验/药效学/临床试验吸入气雾剂及吸入粉雾剂需要进行体外试验、药动学BE试验、药效学或临床终点BE试验供雾化吸入用液体制剂符合一定前提条件可仅进行体外研究评价策略思考8深入了解原研参比制剂✓文献调研✓重点体外指标考察•普通注射剂：杂质及杂质谱，稳定性•特殊注射剂：杂质及杂质谱，稳定性，制剂特性指标（如脂质体的形态、粒径及粒径分布、包封率等）✓逆向工程考察处方，尽可能确定处方中辅料用量9原料药✓供应商审计✓纯度是否满足要求（有关物质等）✓完善质量控制指标•分析杂质谱，完善有关物质检查方法及限度要求，尽可能将原料药工艺杂质在原料药质量标准中严格控制•关注元素杂质及遗传毒性杂质的控制•完善溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等的控制10辅料及包材✓尽可能与参比制剂一致✓辅料及包材的质量对保证注射剂质量至关重要•应符合注射用要求•不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃•关注包材相容性研究✓关注辅料及包材的可及性，备案及关联申报情况，进行供应商审计11制剂处方✓辅料种类和用量通常应与参比制剂相同•辅料种类与参比制剂相同（即Q1一致）；•辅料用量与参比制剂一致（差异在5%以内，即Q2一致）；参比制剂说明书中一般标示辅料种类✓技术难点•辅料用量的确定（逆向过程）•部分辅料不易获得，辅料可及性存在问题12制剂处方✓缓冲剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂可以与参比制剂不同•说明选择的理由；•应当不影响安全有效性。✓若附带专用溶剂，专用溶剂的处方应与参比制剂相同13制备工艺✓重点关注：•灭菌工艺的合理选择及验证；•通过原辅包、生产设备、及生产过程的严格控制保证细菌内毒素符合要求，一般不建议使用活性炭；•关键工艺步骤及工艺参数的研究确定；•中间体的质控；•工艺验证（验证方案及验证报告）•过量灌装情况应与原研一致14灭菌工艺及其验证✓严格按决策树选择确定灭菌/无菌工艺•终端灭菌：过度杀灭法（F0≥12)，残存概率法（F0≥8)。首选过度杀灭法。•过滤除菌：冻干粉针剂，无菌工艺小容量注射剂•无菌分装粉针剂✓规范进行灭菌/无菌工艺验证•CDE《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》•FDA相关指导原则15相容性研究✓药液与滤器相容性研究•过滤系统相容性；•吸附研究；•过滤系统析出物研究✓包材相容性研究•《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》（试行）•《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》（试行）16生产规模及批量✓注册批样品应在商业化生产线生产，批量要求：•三批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%；或（2）装量为2ml以上的，批量至少为50L，装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。•同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。•第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。---支持规模化生产可行性评价17质量对比研究✓与参比制剂进行全面质量对比研究•确立关键质量属性CQA。•常规项：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、pH值/酸碱度、渗透压、装量/重量差异、含量均匀度、含量等；粉针剂的水分、复溶时间、复溶溶液性状等；•杂质控制：有关物质、异构体等；•特殊制剂的特性质量指标，如脂质体的形态、粒径及粒径分布、包封率等；混悬型注射剂的原料药晶型/粒度、粒径及粒径分布等；•可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂等应符合相关要求。✓相关方法应进行充分验证18有关物质✓原料药工艺杂质尽可能在原料药标准中严格控制✓制剂重点研究降解产物•杂质谱分析•方法选择及全面规范的方法验证•与参比制剂对比•杂质限度的制定，依据：--杂质研究指导原则要求--对比研究结果--可参考的质量标准19质量对比研究质量标准制定✓完善质量标准•杂质控制：有关物质、异构体等的检查方法及限度要求。•防腐剂、抗氧剂检查应订入质量标准。•特殊制剂的特性质量指标：如脂质体的粒径及粒径分布、包封率等。•元素杂质、基因毒性杂质：若仅来源于原料药，制剂过程中不增加，可在原料药标准中严格控制，不订入制剂标准。20稳定性研究✓关注考察指标是否全面•抗氧剂、抑菌剂应进行考察•考察初期和末期应进行无菌检查✓配伍稳定性•依据参比制剂说明书进行配伍稳定性研究•若配伍考察中质量发生显著性变化，应与参比制剂进行对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同✓稳定性研究结果评价•稳定性一般不应低于参比制剂21特殊注射剂22特殊注射剂✓处方工艺•处方应与参比制剂一致，对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA应进行研究。•生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究。•无菌工艺生产的特殊注射剂，需关注各生产步骤的无菌保证措施✓质量研究•根据制剂特点确定关键质量指标进行对比研究。•至少与3批次参比制剂进行质量对比。✓BE/临床试验•用商业批样品进行试验23脂质体注射剂BE试验要求基本前提：•处方组成与参比制剂一致（Q1、Q2一致）；•制备工艺尽可能一致；•脂质体特性指标对比研究，仿制药与参比制剂各项指标应一致：脂质体组成（脂质含量、游离及包封的药物，其他辅料等），内部环境（内容积、PH、药物存在状态等），粒径及粒径分布，脂质双层数，表面电位或电荷，脂质双层相转移，体外药物泄漏率等。24为什么？体外试验✓样品要求•至少试验制剂和参比制剂各三批样品✓考察指标•脂质体粒径分布（D10,D50,D90）✓等效性评价标准•PBE方法评价D50及跨度（SPAN）跨度=（D90-D10)/D5025脂质体药动学BE试验例：枸橼酸柔红霉素脂质体药动学终点BE•空腹、单次给药、双交叉设计•受试者：晚期艾滋病相关卡波西肉瘤患者•给药剂量：40mg/m2•检测指标：游离柔红霉素及脂质体包封的柔红霉素•等效性评价指标：游离柔红霉素及脂质体包封柔红霉素的AUC及Cmax•可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。26脂质体药动学BE试验例：两性霉素B脂质体药动学终点BE•多剂量给药稳态研究，平行或双交叉设计•受试者：需要两性霉素B治疗的患者。不建议采用健康受试者•检测指标：血浆中游离药物及脂质体包封的药物•等效性评价指标：游离药物及脂质体包封药物的AUC及Cmax•可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。27脂质体例：达肝素钠BE试验要求•活性成分相同（通过4项体外试验及1项体内PD试验佐证）•处方组成与参比制剂一致（Q1、Q2一致）28体外试验以下指标应当与参比制剂一致：✓理化性质✓肝素原料来源及解聚模式✓二糖结构单元、片段图谱和寡糖序列✓生物学和生物化学指标29达肝素钠药效学BE试验•空腹、单次给药、双交叉设计•受试者：健康男性及女性受试者•给药剂量：120IU/kg体重，但不超过10000IU，皮下注射给药•检测指标：血浆中的抗Xa和抗IIa•PD参数：峰效应（抗Xamax和抗IIamax），效应曲线下面积（AUEC0-T和AUEC0-∞），Tmax和T1/2•等效性评价指标：抗Xa（AUEC及抗Xamax）•可接受范围：受试制剂与参比制剂药效学指标几何均值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内30达肝素钠关于注射剂再评价31注射剂再评价——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价•注射剂药品科学进步情况注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等•批准上市时的研究情况•上市后持续研究情况32注射剂再评价——再评价品种需要临床有效性试验支持•审慎决策综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎•完善药学研究处方、工艺、质量标准等•临床试验根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完整的临床安全性、有效性数据33小结◼注射剂一致性评价的特点及基本要求◼注射剂一致性评价基本策略◼特殊注射剂一致性评价要求及实例◼关于注射剂再评价34吸入粉雾剂BE试验要求应当进行三方面研究：•体外试验(递送剂量一致性；空气动力学粒径分布）•药动学终点BE•临床终点BE35为什么？体外试验✓样品要求•至少试验制剂和参比制剂各三批样品•每批样品至少考察10个制剂单位•三批试验制剂应当用三个不同批号的原辅料、包装材料制备•各规格均应进行研究36吸入粉雾剂体外试验✓递送剂量均一性(SAC)比较•贮库型粉雾剂应分别测定标示揿次前、中、后递送剂量的均一性。•对试验结果应进行PBE统计分析，评价等效性。✓空气动力学粒径分布(APSD)比较•除顶层外各层及终端收集器沉积的药物总量、微细粒子剂量、粒径分布图（各层药物量-粒径图）。•对试验结果应进行PBE统计分析，评价等效性。37吸入粉雾剂药动学BE试验✓各规格均应进行药动学BE试验✓受试者给药应经过严格培训✓给药剂量为可获得特征药时曲线的最小剂量（吸次）•检测方法的灵敏度应符合要求。•若拟定的给药剂量超过临床单次给药的最高剂量，应获得药监部门同意。✓等效性评价指标：AUC及Cmax38吸入粉雾剂临床终点BE试验例：布地奈德吸入粉雾剂临床终点BE试验•用最小规格（0.09mg）•在哮喘病人进行试验•随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计•2周清洗期后4周治疗（安慰剂、试验制剂、参比制剂）•给药剂量：每次4吸（0.36mg),每天2次•临床终点指标：在4周治疗期最后一天早晨给药前测定FEV1；FEV1应进行基线校正•等效性标准：受试制剂与参比制剂FEV1比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。39吸入粉雾剂对处方工艺的要求•仿制药处方中辅料种类应当与参比制剂（原研药）相同（即Q1一致）；•辅料用量建议与参比制剂一致（差异在5%以内，即Q2一致）；•若Q2不同，企业应说明原因，并应提供不同药物-辅料比处方（涵盖仿制药和参比制剂中药物-辅料比）的药学对比研究资料。40吸入粉雾剂谢谢！41灭菌工艺决策树42产品是否可以过度杀灭（Fo≥12）产品是否可以湿热灭菌Fo≥8，达到SAL≤10－6采用过度杀灭法处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用湿热灭菌Fo≥8分钟否否是是无菌配药和灌封否除菌过滤和无菌工艺相结合是返回