分子靶向治疗在食管癌中十年进步

肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用流行病学特征男性发病率高于女性，东欧国家男女发病率比为7:1。中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍。早期诊断困难，5年生存率在10%-25%。世界范围内食管癌发病率和死亡率分居第九、第八位；中国分居第五、第四位。组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以腺癌为主，占70%；中国以鳞癌居多，占90%以上。食管癌概况1.VerschuurEM,SiersemaPD.Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers.NedTijdschrTandheelkd.2010Sep;117(9):427-4312.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin.2005Mar-Apr;55(2):74-1083.2014年NCCN食管癌诊疗指南4.中国食管癌规范化诊疗指南我国食管癌高发区发病率及死亡率References5.中国部分市县1998~2002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤20;16(3):142-146我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性[5]。WHO统计资料显示，2014年全世界80亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。病理食管分段•(1).解剖分段•颈段（5cm）食管入口-------胸骨切迹•胸段（18cm）胸骨切迹------膈裂孔处•上胸段胸骨切迹-------主动脉弓上缘•中胸段主动脉上缘------肺下静脉•下胸段肺下静脉---------膈裂孔•腹段（2cm）膈裂孔----------贲门好发部位及发病率9.50%55.80%34.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80%上段中段下段病理分型及发病率50-60%15-20%10%5-10%髓质型蕈伞型溃疡型缩窄型扩散和转移1.直接扩散2.淋巴转移(主要)：食管旁淋巴结气管旁淋巴结3.血行转移：发生晚，常见部位是肝脏、肺脏、骨骼、肾上腺等。锁骨上、颈部淋巴结定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。与放化疗协同作用。可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。具有细胞调节和稳定性作用。不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。分子靶向治疗食管癌靶向治疗的分子基础K-RAS野生型：90～95%EGFR过表达：50%-80%VEGF过表达：30%-60%COX-2过表达：50%-80%HER-2过表达：10%-25%BRAF突变：5%EGFR突变：5%CMET:10%食管癌的靶向药物►EGFR抑制剂抗EGFR单抗Cetuximab、Matuzumab、PanitumumabEGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、Erlotinib、抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂Trastuzumab、Lapatinib►VEGF抑制剂抗VEGF单抗BevacizumabVEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、Sorafenib、►其它分子靶向药物mTOR激酶抑制剂Everolimus、Temsirolimus环氧化酶-2抑制剂celecoxib泛素－蛋白酶体抑制剂Bortezomib；IGFR-1激酶抑制剂抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总临床试验的结果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17个月，毒副反应：3～4级的中性粒细胞减少6～46%，腹泻4～33%，皮肤毒性反应6～24%，西妥昔单抗的过敏反应5%。临床试验结果提示：西妥昔单抗的疗效与EGFR阳性表达之间关系仍然不清楚。而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性，阳性程度与疗效无关。西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验（德国）方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，结果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中可能获益。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床试验一项《吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌》的临床研究取得了鼓舞人心的结果，3年生存率提高到40%，而原放化疗方案的毒性并没有增加。二项《吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌》临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFR过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。毒副反应主要是1～2及皮疹、腹泻。曲妥珠单抗临床试验多中心随机对照Ⅲ期临床研究（TOGA)Pts:从3807例患者中筛选入组了594例HER-2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺癌患者。试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU/卡培他滨）单纯化疗组共进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展。中位随访时间：17.1个月。结果:MOSOS联合治疗组13.5mo47.3%单纯治疗组11.1mo34.5%统计学0.00480.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的新篇章。这一结果将使部分HER-2高表达的患者有了更佳的选择。目前拉帕替尼进行的3个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率10%。LOGIC三期临床试验正在进行：针对Her-2过表达的食管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨/奥沙利铂+/-拉帕替尼，结果令人期待。靶向治疗•Bevacizumab•贝伐单抗(Avastin)为基因工程重组人源化抗VFGF单克隆抗体，主要通过抑制VEGF发挥作用。•2004年本品在美国获准上市，是第一种抗肿瘤血管生成作用的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中联合化疗作为一线药物。贝伐单抗临床试验贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二线治疗有效率仅有24%。舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心Ⅱ期临床试验，共入组42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明显（有效率38.5%～62.5%），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。•分期手段的提高使分期更准确，分期进一步的深化为规范分期治疗及个体化治疗提供基础（分子分期）•新的化疗方案（紫杉类药物）提高疗效•靶向治疗有潜在的前景小结