中毒性肝损害诊断与治疗

中毒性肝衰竭的诊断与治疗AcuteHepaticFailure临沭县人民医院感染性疾病科刘后勤肝损伤的致病因素药物毒性肝脏损伤肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化疗陈贻胜中华消化杂志2000；20（5）：335－336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养胆道梗阻药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区AHF（中毒性肝衰竭）定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类类型定义急性肝功能衰竭急性起病,2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急,15日～26周出现肝功能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志2006，24：422流行病学据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病。药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%。全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%。LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率每年14/100,000位居民发生DILI（药物中毒性肝损害）其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物15%85%药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％肝炎为药物性肝损害老年人群中40％肝炎为药物性肝损害50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％因素影响举例年龄60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率↑对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤↑海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应↑磺胺药肾功能减退肝毒性、纤维化↑四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患因素MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003AHF的病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷、酒精药物：能治病，也能致病对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊非肝炎病毒：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑发生机制直接毒性作用不再用的“毒药”:如锑剂必须使用的“毒药”:如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”:如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强免疫“毒性”作用特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。免疫“毒性”作用依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可轻度肝损，也可出现暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后28天内出现肝损；3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等；5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2％，占暴发性肝功能衰竭中10％～20％。病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化28炎症是肝病的主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．2002，363：727-735.炎症的级联瀑布效应–前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；–血栓素A可促进TNFα和IL-1β的合成；–白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；–溶血磷脂LPC可以诱导产生TNFα等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；–活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素AHF的发病机制肝损伤感染危险性↑清除能力↓AHF内毒素血症↑激活巨噬C胃肠功能紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素门-体分流是次要因素亚型：发作性HE诱发型自发型（无明显诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作持续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物的协同假说锰中毒学说脑内氨浓度的升高主要引起ATP消耗ATP生成脑内ATP供应谷氨酸代谢丙酮酸代谢干扰改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系①②血氨增多对中枢神经系统的损害氨+α-酮戊二酸谷氨酸+三羧酸循环不能正常进行消耗了大量还原型辅酶Ⅰ消耗了大量的α-酮戊二酸妨碍了呼吸链中递氢过程脑功能紊乱甚至昏迷氨谷氨酰胺合成酶+ATP谷氨酰胺ATP减少GABA/苯二氮卓假说HepatologyandGastroenterology,1995星形细胞肿胀脑水肿颅内压升高神经病理学符合AHF时的脑水肿星形细胞肿胀脑水肿颅内压升高诊断急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型病史：用药史，重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月。过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）临床表现肝衰竭实际上是以肝衰竭为首的多器官功能衰竭综合征（MOFS）除肝衰竭自身的临床表现外更多的是并发肝外器官衰竭的临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；可有发热；可有皮疹：典型和非典型的药物疹；重型肝炎的表现；其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查肝功能损害实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP等。外周血嗜酸性粒细胞计数可升高。血清中非特异性抗体阳性。肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验。基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2～3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应改善参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊断；血嗜酸性粒细胞增多(＞6%)；免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性；组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发。1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药