甲亢《中国甲状腺疾病诊治指南》

2007年《中国甲状腺疾病诊治指南》及2016年版ATA《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》解读甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症一、概念甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢。甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现。甲状腺功能亢进症概念甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进亚急性甲状腺炎安静型甲状腺炎产后甲状腺炎甲状腺功能亢进症二、病因甲状腺功能亢进症：Graves病结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿)自主高功能腺瘤（Plummerdisease）碘甲亢垂体性甲亢HCG相关性甲亢Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%强调在临床诊治甲状腺毒症时对病因的确定2016年版指南对于甲状腺毒症的病因与分类表述更为清晰，指出以下几种情况均可能导致甲亢：①营养因子过度刺激甲状腺，如碘制剂。②甲状腺激素合成和分泌的持续激活导致过量的甲状腺激素释放，如甲状腺高功能腺瘤和Graves病。③由于自身免疫、感染、化学或物理性的损伤导致储存在甲状腺中的激素前体被过量释放，如亚急性甲状腺炎。④有额外的甲状腺激素暴露史，可以是内源性的(甲状腺肿样卵巢瘤、转移性分化型甲状腺癌)，也可以是外源性的(如误服甲状腺片)。甲状腺功能亢进症三、临床表现甲亢：神经过敏、烦躁失眠心悸，心动过速、心律失常乏力、怕热、多汗、体重减轻食欲亢进、大便次数增多或腹泻周期性麻痹（男性）女性月经稀少甲状腺功能亢进症临床表现甲亢：重症肌无力（1%）淡漠型甲亢：老年患者乏力、厌食抑郁、嗜睡体重减轻甲状腺功能亢进症临床表现甲状腺：Graves甲亢：弥漫性肿大质软或韧无压痛甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节自主高功能腺瘤---单结节甲状腺功能亢进症临床表现心血管系统:心率增快心脏扩大心律失常--早搏、心房纤颤脉压增大少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿甲状腺功能亢进症临床表现眼部表现单纯性眼征—甲状腺激素增多所致的交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高浸润性眼征—Graves眼病（GO）眶后组织的自身免疫炎症甲状腺功能亢进症临床表现眼部表现单纯性突眼—无症状轻度突眼：突眼度不超过18毫米瞬目减少炯炯发亮上睑挛缩眼裂增宽甲状腺功能亢进症临床表现眼征浸润性眼征—症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降—眼球显著突出突眼度多超过18毫米二侧多不对称少数患者仅有单侧突眼—眼睑肿胀，结膜充血水肿—眼球活动受限，严重者眼球固定—眼睑闭合不全甲状腺功能亢进症四、实验室检查血清TSH和甲状腺激素测定sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。甲亢：降低（＜0.1mU/L)但垂体性甲亢不降低或升高甲状腺功能亢进症实验室检查血清TSH和甲状腺激素测定T3，T4：是反映功能的良好指标，测定方法稳定。在甲状腺激素结合蛋白（TBG）稳定的情况下可良好反映甲状腺功能状态影响TBG的因素妊娠雄激素服用雌激素糖皮质激素低蛋白血症甲状腺功能亢进症实验室检查血清TSH和甲状腺激素测定FT3、FT4：测定方法相对不太稳定有影响TBG的因素时选用妊娠肝病服用雌激素肾病糖皮质激素甲状腺功能亢进症实验室检查甲状腺自身抗体TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂可作为病因诊断判断预后停药指标预测新生儿甲亢甲状腺功能亢进症实验室检查131I摄取：不作常规检查与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别甲状腺功能亢进症实验室检查131I摄取：一般情况下不需要与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别Graves甲亢亚甲炎结节性甲肿伴甲亢产后甲状腺炎高功能腺瘤碘甲亢为明确病因，2011和2016年版指南都提出应检测TSH受体抗体(TSHreceptorantibodies，TRAb)、131I摄取率和行甲状腺超声检查，当临床表现提示可能存在高功能腺瘤或多结节性毒性甲状腺肿时应行甲状腺静态核素扫描。当不能采用放射性核素检查时，如妊娠期、哺乳期或近期有碘暴露史，则主要靠甲状腺超声和TRAb进行病因学判断。如彩超示甲状腺内血流丰富且TRAb抗体阳性则提示为Graves病。TRAb升高对于Graves病诊断的特异性和敏感性分别为99%和95%。2016年版指南也提出诊断性指标的检测选择还需根据不同的治疗方法进行调整。例如，对于拟采用ATD治疗并希望获得长期缓解的Graves病患者需要测定血TRAb来提供一个评价疾病活动的基线，而对于需采用131I治疗的患者需要先检测131I摄取率，然后检测甲状腺ECT并称重，来提供诊断信息和131I所需剂量的计算。甲状腺功能亢进症实验室检查同位素显像—甲状腺结节性质判定高功能腺瘤、结节无功能者热结节冷结节甲状腺功能亢进症五、诊断Graves甲亢：临床甲亢表现甲状腺弥漫性肿大T3、T4↑TSH↓或伴有突眼、胫前粘液性水肿等甲状腺功能亢进症诊断结节性甲肿伴甲亢：有甲状腺肿病史临床甲亢表现甲状腺结节性肿大T3、T4↑，TSH↓中老年病人多见扫描可见多发热结节或冷热结节甲状腺功能亢进症诊断自主功能性腺瘤：甲状腺单结节直径一般在4cm以上临床甲亢表现T3、T4↑，TSH↓甲扫：腺瘤部位热结节其余部位显影淡或不显影甲状腺功能亢进症鉴别诊断亚甲炎：有发热等全身症状甲状腺肿大疼痛（放射）T3、T4↑、TSH↓131I摄取↓对激素治疗有特殊效果甲状腺功能亢进症鉴别诊断安静型甲状腺炎：甲状腺无痛性肿大病程呈甲亢-甲减-正常过程甲亢阶段：T3、T4↑131I摄取↓甲减阶段：T3、T4↓131I摄取↑甲状腺功能亢进症鉴别诊断桥本甲状腺炎桥本氏甲亢：兼有桥本和甲亢临床表现与Graves甲亢相似但甲状腺质地较韧血清TgAbT和TPOAb高滴度对抗甲状腺药物治疗反应敏感桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性131I摄取降低甲状腺功能亢进症六、治疗一般治疗：注意休息补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂甲状腺功能亢进症治疗针对甲亢治疗：抗甲状腺药物131I手术医生应与患者讨论每一项治疗方案，包括物流、获益、预期恢复速度、缺点、潜在的不良反应以及费用等。2016指南在选择甲亢治疗方案时，不能仅关注血甲状腺激素水平的测定，对甲亢临床表现的评估，尤其是对潜在的心血管系统和神经肌肉系统并发症的评估，也至关重要，特别是对老年患者，应积极完善血钾、心电图、动态心电图、心脏超声或心肌灌注等检查。例如，对于伴有周期性低血钾性瘫痪、心力衰竭或肺动脉高压者，在积极对症治疗的同时最终应选择131I治疗甲亢。甲状腺毒症的对症治疗对于具有甲亢症状的老年患者以及静息时心率超过90bpm或同时存在心血管疾病的其他甲亢患者，国内外指南均推荐应给予β-受体阻滞剂治疗。也可以说，所有高度怀疑或已经确诊甲亢的患者均应考虑应用β-受体阻滞剂治疗。应用心得安、阿替洛尔、美托洛尔或其他β-受体阻滞剂治疗能减轻许多甲状腺毒症症状，尤其是心悸、震颤、焦虑和怕热症状，同时改善肌无力和震颤，还能改善易怒、情绪不稳和运动不耐受的程度。在2016年版指南中，更加强调β-受体阻滞剂是Graves病起始治疗中的重要药物，并强调β-受体阻滞剂治疗需一直维持到甲状腺激素水平正常。普萘洛尔常规起始剂量为40～160mg/d，因为甲亢时药物清除率会增大，所以可能需要较高剂量来治疗(如160～320mg/d)，且有研究表明此高剂量普萘洛尔还可以减少外周组织中T4向T3的转化。甲状腺功能亢进症治疗抗甲状腺药物—他巴唑（MMI）丙基硫氧嘧啶（PTU）适应症：病情轻甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下妊娠甲亢年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者2011年版指南中提出症状缓解可能性较大者(尤其是轻症、轻度甲状腺肿大、TRAb阴性低滴度的女性患者)、伴有增加手术风险疾病的老年患者或预期寿命较短的患者、颈部曾经接受过手术或外照射的患者、患有中重度活动性Graves眼病者，以及缺乏诊治经验和技术丰富的甲状腺外科医生时均可采用ATD治疗。在此基础上，2016年版指南对于ATD的适应证还明确增加了妊娠、在养老院生活者、需要快速控制生化指标者或其他因生命受限而无法进行放射性安全防护的患者。两版指南及中国指南目前均推荐，除了妊娠早期、甲状腺危象以及对甲硫咪唑治疗过敏或不敏感同时又拒绝131I治疗或手术治疗者选用PTU治疗外，对于任何选择ATD治疗的患者均推荐选用MMI治疗。2011年版指南推荐起始应用MMI时，用相对小剂量(10～20mg/d)起始来使甲状腺功能恢复正常，之后可依甲状腺功能的相对变化情况逐渐减至维持量(一般为5～10mg/d)。最近美国甲状腺学家Cooper教授在其综述中提出，MMI的起始剂量可依患者甲状腺功能的严重程度而定，绝大多数患者每天用量不需要超过30～40mg，但对严重甲亢患者，较高剂量甲巯咪唑可更快使甲状腺功能正常，但是也可能伴随更多不良反应。因此，在最初治疗时使用分次剂量服用可能更合适。Graves甲亢的治疗他巴唑MMI10-15mgtidPTU100-150mgq8h4-6周甲功正常减MMI10mg每4-8周减MMI5-10mg抗甲状腺药物—使用方法Graves甲亢的治疗他巴唑MMI2.5-10mgq.d1.5-2年维持剂量抗甲状腺药物—使用方法2016年版指南更是给出了一个较为详细具体的起始MMI剂量指导：如果FT4是正常上限1～1.5倍，起始给予5～10mg；如果FT4是正常上限1.5～2倍，给予10～20mg；如果FT4是正常上限2～3倍，给予30～40mg。但这些粗略的指导方针应该视患者具体情况而定，包括患者的症状、腺体大小、T3水平和基础外周血常规以及肝功检测结果。血清T3水平对最初的监测很重要，有些MMI治疗的患者FT4水平很正常，但血清FT3水平持续升高，表明存在持续的甲状腺毒症未被有效控制。甲状腺功能亢进症治疗抗甲状腺药物规律治疗2年以上评估后决定是否停药甲状腺明显缩小及TSAb阴性者停药后复发率低停药时甲状腺仍较大或TSAb阳性者停药后复发率高故对此类患者应再延长治疗抗甲状腺药物治疗甲状腺制剂L-T4对甲亢的缓解率无影响可用于抗甲状腺药物治疗过程中出现甲状腺功能低下甲状腺进一步增大甲状腺功能亢进症抗甲状腺药物常见副作用：粒细胞减少—一般不需要停药，减少抗甲状腺药物，加用一般升白细胞药物皮疹—抗组织胺药物皮疹严重应停药甲状腺功能亢进症抗甲状腺药物严重副作用：粒细胞缺乏—危及生命通常发生在最初大剂量治疗的2-3个月内，再次用药的1个月内预防—在治疗早期应每周查白细胞一次，若白细胞少于2.5×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L应考虑停药告知病人—用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查甲状腺功能亢进症抗甲状腺药物粒细胞缺乏治疗—立即停用抗甲状腺药物禁止使用其他抗甲状腺药物采取无菌隔离措施广谱抗生素皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）2-5mg/kg.d，或重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）3-10μg/kg.d，白细胞恢复正常后即停用甲状腺功能亢进症治疗抗甲状腺药物PTU特异性副作用—抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）多数病人无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎发热肌肉关节疼痛肺和肾损害多见于中青年女性处理：停用后多可恢复少数重症需大剂量激素和免疫抑制剂治疗建议：有条件者在PTU治疗前测定ANCA抗体并在治疗过程中监测尿常规及ANCA抗体甲状腺功能亢进症治疗抗甲状腺药物肝损害：发生率低（0.1%-0.2%）他巴唑主要引起胆汁郁积PTU肝细胞损害轻者停药后可恢复重症可引起肝坏死甲状腺功能亢进症治疗手术：适应症—中重度甲亢长期药物治疗无效或停药后