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非水溶液滴定法一、概述1.定义：非水溶液滴定法即在非水溶剂中进行的滴定分析方法。一些很弱的酸或碱以及某些盐类，在水溶液中进行滴定时，没有明显的滴定突跃，难于掌握滴定终点；另外还有一些有机化合物，在水中溶解度很小，因此，以水作溶剂的滴定分析受到一定的限制。所以，滴定分析法逐渐采用了各种非水溶剂（包括有机溶剂与不含水的无机溶剂）作为滴定分析的介质，不仅能增大有机化合物的溶解度，而且能改变物质的化学性质（例如酸碱性及其强度），使在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行。2.分类非水溶液滴定法除有酸碱滴定外，尚有氧化还原滴定、络合滴定及沉淀滴定等，而在药物分析中，以非水溶液酸碱滴定分析法用得最为广泛。3.非水溶液酸碱滴定法：是利用非水溶剂的特点来改变物质的酸碱相对强度，即在水溶液中呈弱酸性或弱碱性的化合物，由于酸碱度太弱，不可能得到滴定的终点。如果选择某些适当的非水溶剂为溶剂使化合物增加相对的酸度成为强酸，或者增加相对的碱度成为强碱，就可以顺利地进行滴定的分析方法。4.应用：本法主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐或有机酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸含量。二、原理：酸碱质子理论(一)有关酸碱的定义有三种学说1.Arrhenius的电离学说凡化合物溶于水中能电离生成H＋离子的是酸，能电离生成OH－离子的是碱。H＋+OH－===H2O酸碱反应即为中和，这种学说在水溶液中很适用，但在非水溶液中考虑离子平衡问题就受到限制。2.刘易斯（Lewis）的电子理论把酸碱反应看成是电子对转移共享的反应，认为酸是一个电子对的接受者，它接受一对电子以构成配位鍵；碱是一个电子对的供给者，它供给酸一对电子以构成配位鍵。A+:B→A:B任何物质，凡能从其它的分子或离子接受电子对组成一个安定生成物的，都是酸。任何物质，凡能供给它种分子或离子以电子对而组成一个安定生成物的，都是碱。中和反应是酸和碱形成配位鍵的反应。电子理论从物质的本身去了解物质的酸碱性质，不依靠溶剂来说明。在非水溶液滴定中应用惰性溶剂(非极性溶剂)时，即以此学说为基础。3.劳莱－勃伦斯(Lowry－Bronsted)的质子理论(1)定义：凡能给出质子的物质是酸凡能接受质子的物质是碱表示方程：HA===A－+H＋从这个方程式可以知道：酸和碱既可以是中性分子，也可以是阴离子或阳离子(2)共轭酸碱对一种酸给出质子后,所余的部分即是该酸的共轭碱一种碱接受质子以后,即成为该碱的共轭酸HA===A－+H＋HA和A－称为共轭酸碱对。(3)强度定义越容易给出质子的物质酸性越强，越容易接受质子的物质碱性越强。强酸的共轭碱是弱碱，而强碱的共轭酸必定是弱酸。如：HCl是一强酸,它的共轭碱Cl－则为弱碱。(二)相对酸碱度任何一种溶质溶于给定的溶剂中，其酸碱性都将受到溶剂的离解程度、溶剂的酸碱性及溶剂的极性等因素的影响。所以，酸碱强弱不仅决定于物质本身的酸碱性，也决定于溶剂的性质。不同的酸溶解在相同的溶剂中，供给质子能力愈大的，显的酸性越强；一种酸在不同的溶剂中，溶剂接受质子能力愈强的，显的酸性愈强。因此，某些物质在水溶液中，其酸性或碱性很弱，不能进行滴定，便选择适当的碱性（或酸性）溶剂以增强其酸性（或碱性）来进行滴定。例如：可以把在水溶液中显弱碱性的胺类溶于冰醋酸中，以增强其相对碱性，然后可用高氯酸滴定液滴定。同样在水中呈弱酸性的物质，可以选择适当的碱性溶剂。如乙二胺或甲醇使其酸性增强后，用标准碱溶液甲醇钠滴定。总之，酸碱强弱不能脱离溶剂而言。溶剂对酸碱的强弱影响很大，一个弱酸溶解在碱性溶液中，可以增强其酸性，一个弱碱溶解在酸性溶剂中，可以增强其碱性。非水溶液中的酸碱滴定即是利用这一事实，使原来在水溶液中不能滴定的弱酸弱碱，在选择适当的溶剂增强其酸碱性后，就可以滴定了。(三)溶剂合质子在水溶液中，H＋离子不能单独存在，它与溶剂水分子结合成水合质子（H3O＋），习惯上以H＋表示。在非水溶液中，游离的质子（H＋）也不能单独存在，而是与溶剂分子结合成溶剂合质子。(四)酸碱反应的实质酸碱中和反应的实质是质子的转移,而质子转移是通过溶剂合质子实现的。按质子论的酸碱中和反应并无盐的生成。在非水溶剂中，酸碱反应可用下式表示：三、碱的滴定(一)适用范围：.非水溶液滴定法，主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐或有机酸盐，以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。非水溶液滴定法，大多用于原料药品的含量测定。(二)方法1.滴定系统：一般，弱碱性化合物在酸性溶剂中能增强其碱性，即可用强酸进行滴定。上述各类药物多半可以在冰醋酸或醋酐中进行滴定，有时也可在一些惰性溶剂（苯、四氯化碳、氯仿等）或在能影响溶质的解离情况和能显著影响酸碱度的溶剂（硝基甲烷、二氧六环、丙酮等）中进行滴定。滴定液多采用高氯酸的冰醋酸溶液。2.指示终点的方法：电位法和指示剂法，一般按电位法指示终点，如采用指示剂时，终点颜色的变化应以电位法终点时指示剂的颜色的变化为准。实际操作中多用指示剂法。以冰醋酸作溶剂，用酸滴定液滴定碱时，最常用的指示剂为结晶紫，还有α－萘酚苯甲醇（0.2％冰醋酸溶液，其碱式色为黄色，酸式色为绿色）和喹哪啶红（0.1％甲醇液，其碱式色为红色，酸式色为无色）结晶紫指示液(0.5％冰醋酸溶液)：其碱式色为紫色，酸式色为黄色。在不同的酸度下变色较为复杂，由碱区到酸区的颜色变化有：紫色→蓝色→蓝绿色→绿色→黄绿色→黄色在滴定不同的碱时，终点颜色变化不同：(1)滴定较强的碱时，应以蓝色或蓝绿色为终点；(2)滴定较弱的碱时，应以蓝绿色或绿色为终点。在非水溶液酸碱滴定中，除用指示剂指示终点外，电位滴定法是测定终点的基本方法。因为在非水溶液滴定中，有许多物质的滴定，目前还没有找到合适的指示剂，而且在选择指示剂和确定指示剂终点颜色时都需要以电位滴定法作为对照。(三)酸根对于碱滴定的影响由HClO4滴定碱的反应式可知，滴定有机酸的盐生成相应的酸HA。当滴定生成的酸HA比HClO4的酸性强度差的越远，反应就越易进行。根据实验知道，某些强的无机酸(冰醋酸溶液)比较其酸性强度为：HClO4HBrH2SO4HClHNO3其他酸所以HClO4在冰醋酸中是很强的酸。有机碱的氢卤酸盐则由于HX在冰醋酸中酸性比较强，反应不能进行完全，所以不能直接滴定，可加入过量的醋酸汞试液所以HClO4在冰醋酸中是很强的酸，使与有机碱的氢卤酸盐发生复分解反应。2BHX+Hg(Ac)2→2BHAc+HgX2HgX2和Hg(Ac)2都是络合物，而HgX2比Hg(Ac)2更加稳定，难于电离，所以这时即可用HClO4直接去滴定。其反应式可综合如下：2BHX＋Hg(Ac)2→2BHAc＋HgX2HClO4＋HAc→H2Ac+＋ClO4－H2Ac+＋BHAc→BH＋＋2HAcHClO4＋BHAc→BH＋+ClO4－+HAc滴定生成的HAc比HClO4的酸度要弱得多，故反应可进行完全。如：盐酸环丙沙星、盐酸左旋咪唑原料的含量测定方法，即以上述方法排除氢卤酸盐的影响。非水溶液滴定主要用来测定有机碱及其盐、有机酸的碱金属盐等。1.溶剂的选择常规的选择醋酸体系，如含有一定的结晶水（或水分）需要加醋酐消除结晶水（水分）的影响，每反应1g水需醋酐5.22ml，具体醋酐的加入量需要考虑，我的经验是不同量的醋酐对突跃的影响较大，尤其是有第二胺的时候，考虑过量醋酐可能第二胺发生乙酰化反应。建议摸索时逐渐减少冰醋酸的量增加醋酐的量，直至全是醋酐，找到更好的突跃电势。分别考察不同配比的冰醋酸-醋酐混合溶剂对用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定时终点突跃的影响。尤其在你不方便测定冰醋酸中水分的时候。如为氢卤酸盐，需加醋酸汞消除氢卤酸影响，CL（卤离子）-与Hg2+按2比1参与反应形成难以解离的卤化汞，需计算约需要醋酸汞试液（0.156942mol/L）的量，考虑到反应的完全性，一般加入2倍量排除氢卤酸的影响。2.指示剂的选择2.1结晶紫指示液取结晶紫0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得。药典出现194次（约数，大概统计，下同）大部分的有机碱碱以冰醋酸作滴定介质，高氯酸为滴定剂滴定，结晶紫是最常用的指示剂，必须首先考虑。结晶紫分子中的氮原子能键和多个质子而表现为多元碱。其接受第一个质子时，变色敏锐，从第二个质子开始，亲和力变弱，变色缓慢。在滴定中，随着溶液酸度的增加，结晶紫由碱式体（紫色）转变为酸式体（黄色），对于不同强度的碱时，终点颜色变化不同。滴定较强的碱应一般蓝色或天蓝色为终点；滴定较弱的碱一般蓝绿或绿色为终点。需要以电位滴定法作确定重点的颜色。2.2萘酚苯甲醇指示液取α-萘酚苯甲醇0.5g，加冰醋酸100ml使溶解，即得。9次萘酚苯甲醇有两个相离很远的变色区，酸性范围为黄至绿色，碱性范围为蓝绿色。适用于在冰醋酸-四氯化碳、醋酐、乙腈中做滴定弱碱的指示剂。2.3喹哪啶红指示液取喹哪啶红0.1g，加甲醇100ml使溶解，即得。变色范围ph1.4～3.2（无色-红）7次在冰醋酸中其碱性较结晶紫为强，大多数胺及中等强度的碱在冰醋酸中滴定时，喹哪啶红是常用的指示剂。喹哪啶红是单色指示剂，终点颜色由红色至无色。2.4二甲基黄指示液取二甲基黄0.1g，加乙醇100ml使溶解，即得。3次变色范围ph2.9～4.0（红-黄）二甲基黄，其酸式体为肉红色，碱式体为黄色。适用于做冰醋酸-醋酐中滴定碱的指示剂。2.5甲基橙-二甲苯蓝FF混合指示液取甲基橙、二甲苯蓝FF各0.1g，加乙醇100ml使溶解，即得。1次二甲苯蓝FF又称二甲苯蓝。常用其与甲基橙的混合液（乙醇），含量各0.1%，在丙二醇、异丙醇及二氧六环混合液中用高氯酸滴定有机酸的碱金属盐。2.6橙黄IV指示液取橙黄IV0.5g，加冰醋酸500ml使溶解，即得。0次橙黄IV适用于含醋酐或苯的冰醋酸溶液中滴定弱碱的指示剂。2.7苏丹IV指示液取苏丹IV0.5g，加三氯甲烷100ml使溶解，即得。0次苏丹IV又叫猩红，常用其0.5%的冰醋酸-醋酐（10：1）溶液，在氯仿与醋酐混合液中用高氯酸滴定嘌呤生物碱。2.8亮绿指示液取亮绿0.5g，加乙醇100ml使溶解，即得。0次亮绿与孔雀绿结构相类似，变色发生在较低的ph值范围，适用于在冰醋酸中滴定中等强度的碱或在醋酐中滴定弱碱。总结：我们为什么要选择指示剂呢，不是可以使用电位滴定么？是的绝大部分的都可以使用电位滴定，但是电位滴定操作麻烦、计算麻烦、原始记录书写麻烦、*数麻烦。因为我们如果能选择到一个好的指示剂，在用电位确定重点颜色后，就可以一劳永逸，万事方便，因此选择一个合适的指示剂是很重要的，当然变色不明显的仍然建议使用电位滴定，有机碱的硝酸盐则不再选择指示剂，直接采用电位滴定法。一般选择结晶紫、萘酚苯甲醇、喹哪啶红进行比较即可，其他的药药典尚无品种使用或者很少，但是并不代表他们没用，我就有幸使用过亮绿作为指示剂取得了显著的效果。采用醋酸（-醋酐）体系的均可采用上述各种指示剂。试验需在熟读药典和操作规范的前提下进行，滴定液的配制、滴定液的储存要求，试验温度的记录，否则可能突跃不明显，没有滴定重终点。