抗磷脂抗体(APL)的认识过程

磷脂抗体靶抗原带负电荷的磷脂狼疮抗凝物（LA）心磷脂抗体（ACL）磷脂酸抗体磷脂酰丝氨酸抗体磷脂辅因子：与磷脂结合的蛋白抗β2GP1、凝血酶原、蛋白C和S、其它临床检测种类分型：STS:心磷脂、磷脂酰胆碱和胆固醇的混合物狼疮抗凝物（LA):异质性,不限于SLE，与血栓形成而非出血倾向有关心磷脂抗体(ACL):二磷酸酰基丙二醇、心磷脂、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂抗β2GP1:β2GP1为天然抗凝蛋白实验室检查LA阳性部分凝血活酶时间延长,凝血时间延长用正常人/病人血浆1:1混合不能纠正(用磷脂可以纠正)(APTT)白陶土凝血时间(KCT)延长蛇毒凝集时间(RVVT)延长ACL的方法:RIA,ELISA阳性率RIA（x±3SD）ELISA（x±4SD）（PUMCH）SLE43%30%1000余例SLE21-63%平均44%型别:IgGIgMIgAIgG-ACL与临床关系更密切ACL与自身免疫病SLE最常见,38%ACL与其它CTDRASScSSMCTDDM/PMBC2315101400RA7-33%,PSA28%中/高滴度ACL与血栓形成和流产相关敏感性和特异性为50%和84%ACL与非风湿病的关系感染：梅毒、结核、HIV、病毒感染LederAN,etal:APSinducedbyHIV(Lupus,2001,10(5):370)Ordi-RosJ:243例HCV感染患者:3.3%ACL恶性肿瘤:髓系白血病68%,低/中滴度阳性(LossosIS,AmJHematol,1998,57(2):139)-------ACL与血栓形成等临床表现无关187例ACL阳性病人CTD(++)81.3(++++)92.475.9SLE40.637.740.6SLE+APS10.932.112.8APS4.77.53.7其他CTD2515.119.3感染10.91.98.6肿瘤4.75.64.3其他1.610.2ACL与其它磷脂抗体的关系有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL与其它自身抗体的关系无明显相关抗磷脂抗体综合征由于抗磷脂抗体存在导致的一组临床征候群主要临床特点血管栓塞自发性流产血小板减少……狼疮抗凝物(LA)和/或抗心脂抗体(ACL)(中/高滴度)分类继发性：SLE、MCTD、血管炎、特发性血小板减少性紫癜原发性：•原发性或继发性APS临床特点相似•尚无大宗病例分析结果APL的致病机制影响血管内皮细胞和血小板的功能影响内皮细胞蛋白与β2GP1的结合胎盘抗凝蛋白（PAPⅠ）相互作用APLTF表达单核细胞蛋白C系统内皮细胞AT系统PtHS-ATⅢ相互作用及TAT形成TXA2，Xa产生PAI-1,TF表达,Cox-2t-PA,PAF,PGI2TXA2/PGI2失衡蛋白C活化Va降解蛋白SC4APLAPS心脏受累的类型瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累赘生物或瓣膜功能受损心脏内血栓：可类似心房粘液瘤心肌梗塞：APS最常见心脏表现心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞冠脉搭桥术后移植血管阻塞在APS的瓣膜切片上可见瓣膜内皮下有ACL和抗C3抗体沉积Lupus1996,Jun;5(3):196ClinExpRheumatol1999,Jan-Feb;17(1):99肯定的诊断1．有2个或2个以上的下列临床表现：（1）复发性自发性流产（2）静脉血栓（3）动脉闭塞（4）下肢溃疡（5）网状青斑（6）溶血性贫血（7）血小板减少2．伴有高水平的APL抗体（IgG和IgM，5SD)可能的诊断1个临床表现和高滴度的APL，或≥2种临床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD)Alarcon-Segovia等对APS的诊断标准（1989）原发性APS的分类标准（1988，Asherson）临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓；③习惯性流产；④血小板减少实验室指标:①IgGAPL（中/高水平）②IgMAPL（中/高水平）③LA阳性诊断条件：①满足1条临床指标加1条实验室指标②APL阳性2次，其间隔3个月③随访5年以排除SLE或其他疾病流行病学男:女1:2家族聚集性:HLA的相关性危险因素：吸烟口服避孕药其他药物临床表现反复动静脉血栓妊娠失败血小板减少神经精神症状心瓣膜赘生物网状青斑Coombs试验阳性的溶血性贫血分类继发性：SLE、MCTD、血管炎、肿瘤特发性血小板减少性紫癜原发性原发性或继发性APS临床特点相似尚无大宗病例分析结果血栓形成受累血管的种类、部位和大小单一或多处血管受累病变呈间歇性发作严重者出现脏器功能衰竭血栓形成SLE病人LA/ACL与血栓形成的关系(%)阳性阴性LA4212ACL4018SLE血栓形成与LA/ACL的关系(%)LA：68APL：64SLE伴有血栓形成的病人中常有LA/ACL（+）但有LA/ACL（+）者并非都发生血栓形成妊娠失败可发生在妊娠的任何阶段常出现于妊娠的第2、3阶段流产：妊28周前妊娠终止，胎儿不足1000克自发性流产：胎儿自然脱离母体习惯性流产：流产多于3次死胎：妊20周以后胎儿死于宫内习惯性流产中APL(+)为10%-30%危险性与LA/ACL呈正相关LA/ACL与习惯性流产的关系LA（+）ACL（+）Non-SLE(%)5036SLE13-683-42与IgG型APL最为相关绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少或SLE表现1996年，欧洲3家治疗中心114例SLE+APS56例APS58例两组临床及实验室征象相似SLE+APSAPSP0.05自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、中性粒细胞减少、补体下降无1例抗dsDNA阳性随诊无1例APS转变成SLE血小板减少LA+LA-ACL+ACL-SLE（%）38103211ITP30%APL+多为轻中度血小板减少，急性或周期性少数很严重神经精神系统损伤表现：脑血栓脑出血精神行为异常癫痫舞蹈病脊髓病变继发性APS中更多见LA+LA-ACL+ACL-CTD(%)38214912SLE(PUMCH)2811CNS-SLEACL（+）53%其它网状青斑:APS最常见的皮肤表现(80%)Coombs试验阳性的溶血性贫血偏头痛肺动脉高压血栓引起的肢体坏疽心脏瓣膜受累以上许多症状不特异，可能反映APS的自身免疫病的素质治疗原发病的治疗针对性治疗药物类固醇激素免疫抑制剂阿司匹林肝素、法华令IVIG与疾病活动的关系A组(持续阳性)滴度高血栓自发流产高B组：(可波动)滴度与病情相关,肾损伤、抗DNA抗体高ACL与其它磷脂抗体的关系有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL与其它自身抗体的关系无明显相关ACL与其它CTDPUMCH：RASScSSMCTDDM/PMBC%2315101400与非风湿病的关系感染：梅毒、结核HIV，病毒感染肿瘤------很少合并APSLupus2001,10(5):370LederAN,etal:APSinducedbyHIV诊断以下情况应立即检查------有无APS不能解释的反复血栓形成无诱因的大脑或心肌梗塞少见部位的静脉栓塞第2、3阶段的妊娠失败确诊依赖于LA(+)或中/高滴度的ACL（特别是IgG型）…血栓形成和流产可见于多种原因非血栓性疾病或无血栓的正常人其它高凝状态：蛋白C、S或抗凝血酶Ⅲ缺乏等对于APS治疗预后缺乏大宗病例随诊研究结果回顾性研究：(1)90例首次血栓形成后平均随访5年54例APS14例SLE5例ITP37例(53%)54次复发2例死亡(2)147例APS和有血栓史病人：几乎均有复发186次/101例(69%)复发血栓形成平均在初发后12月内未抗凝者：每年30%出现A/V血栓形成单用阿司匹林无效、低强度华法令(INR3)用或不用小剂量阿司匹林：23%复发/年高强度华法令：INR3,用或不用小剂量阿司匹林：1.3%复发/年初发A/V血栓形成部位易再发无论APL是否阳性，肺栓塞或DVT停用华法令后易发生复发故而目前主张积极抗凝治疗(华法令抗凝有效以INR为监控指标)INR2.6-3.0，降低栓塞发生约75%INR2.6，几乎都有血栓形成复发INR3-4,相对于有效预防血栓形成而言，所有出血现象和严重出血(7.1和1.7/人/年)的发生率明显较低终生抗凝的潜在副作用也可能大于其益处有研究表明：INR3或2，亦可有效防止V血栓形成非严重的血栓形成者，不需终生抗凝，但需终生服用阿司匹林单一严重的血栓形成如肺栓塞等有终生抗凝的指征妊娠妇女的治疗强的松20-60mg/日，阿司匹林80-100mg/日肝素5000-15000单位，皮下，Bid小剂量阿司匹林IVIG0.4g/kg/d,4-5日，1次/月小剂量阿司匹林原发性APS的妇女妊娠期间应密切观察先兆子痫、宫内发育迟缓和其它并发症预后具有APL和2种APS相关表现者：动脉栓塞、Pt减少其它影响因素：治疗强度肾脏损害胸膜炎疾病活动性