嗜铬细胞瘤病例评析

嗜铬细胞瘤病例评析解放军总医院李剑女性，24岁主因“发作性心悸、乏力1月余，右肾上腺区占位20天”于2014-11-18入院病例现病史患者2014年10月中旬无明显诱因出现心悸、乏力，呈阵发性，当地医院产检血压180/100mmHg。2014年10月21日因咳嗽、咳痰、大汗、呼吸困难、发作性晕倒1次就诊于XXX医院，诊断“重症肺炎ARDS孕18周”，给予抗感染，无创呼吸机治疗，因胎死宫内终止妊娠，住院期间血压高达200/110mmHg，血压波动大，查肾上腺CT：右肾上腺区4cm*7cm大小占位。经静脉及口服降压药物联合降压治疗（具体用药不详，含硝普钠和乌拉地尔），血压波动大，重症肺炎治疗好转出院。出院后患者未口服降压药，11月13日就诊于我科门诊。现病史发病以来，无发作性头痛、面色苍白，无满月脸、水牛背、向心性肥胖、痤疮、紫纹等精神欠佳，体力下降，食欲、睡眠正常，大小便无异常，近4个月体重降低5公斤既往体健，否认食物、药物过敏史婚育史：未婚，孕1产0个人史、月经史、家族史无特殊查体T：37℃，R：20次/分，P：138次/分，BP：125/86mmHg，身高：156cm，体重：43.2kg，BMI17.8kg/m2.全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺未触及，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率138次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹部平坦，柔软，无压痛、反跳痛，未触及包块。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动正常。轮椅推入，其兄陪同就诊，其兄无类似病史，甲状腺不大心电图术前MRI病例特点年轻女性血压高心率快消瘦腹部占位……诊断与鉴别诊断结核？甲亢？糖尿病？高钙血症？高血压病？嗜铬细胞瘤？（MEN?)……还需要哪些信息？131I-MIBG扫描肾上腺功能甲状腺功能血钙甲状腺超声腹部影像学检查内分泌功能检查主要危险血压（心衰，脑出血）心率，心律心脏功能代谢紊乱有无家族史?有无MEN?当务之急控制血压控制心率改善心功能关键性鉴别诊断嗜铬细胞瘤的诊断定性定位化验甲状腺功能（2014-11-17301医院）TT4106.4nmol/L，TT31.86nmol/L，FT34.73pmol/L，FT417.05pmol/L，TSH1.13mU/LTG-Ab、TPO-Ab阴性。血清降钙素2.0pg/ml；PTH31.73pg/ml血生化（2014-11-17301医院）：葡萄糖6.23mmol/L肌酐41.6umol/L尿酸360.4umol/L钾3.87mmol/L钠142.6mmol/L氯化物106.6mmol/L二氧化碳22.3mmol/L化验尿NE：719.95ug/24h↑（22.09-75.36)尿E:84.88ug/24h↑(1.52-34.53)尿DA：467.36ug/24h↑(93.18-470.31)甲胎蛋白96.75ug/L↑癌胚抗原5.10ug/L↑化验75gOGTT血糖（mmol/L）C肽（ng/ml）胰岛素（mU/L）0h5.281.515.531h8.8311.01103.72h5.785.7724.5全血糖化血红蛋白：4.2%化验ACTH-F节律无异常0:008:0016:00ACTH（pmol/L）2.298.086.33F（nmol/L）57.22394.14278.54化验开博通试验无异常肾素（ug/L）血管紧张素II（ng/L）醛固酮（pmol/L）服药前12.383.2175.3服药1h4.377.3179.2服药2h12.945.9169.9检查腹部超声（2014-11-17301医院）：腹膜后近右侧肾上腺区见大小约6.4X3.9cm实性不均质包块，边界清，内部回声不均匀，左侧肾上腺区未见明显异常腹部CT平扫（2014-11-17301医院）：胰头区见一类圆形低密度影，密度不均匀，内见多发点条状钙化，CT值13-408HU，直径约3.6cm，意见：肝左叶小钙化灶；胰头区肿瘤性病变检查甲状腺超声未见明显异常血管超声：双肾动脉、双侧颈动脉、双下肢动脉未见异常心电图：窦性心动过速，下侧壁心肌缺血，左室高电压心脏超声：左室内径正常上限，整体收缩功能减低；检查过程中心率快，提示患者长期血压高导致心脏损害131I-MIBG检测结果右侧腹膜后占位，131I-MIBG阳性术前MRI诊治措施对症治疗围手术期准备治疗注意休息，避免劳累、应激盐酸酚苄明片5mg3/日口服（根据血压，逐渐加量）硝苯地平20mg,2/日，倍他乐克25mg,2/日安体舒通20mg/日，万爽力等监测血压、心率泌尿外科就诊完善术前准备，手术治疗病理报告术后复查基因检测结果基因结果嗜铬细胞瘤RET正常VHL正常SDHB正常SDHC正常SDHD正常嗜铬细胞瘤诊治原则与指南受体分布α1受体凡能被去氧肾上腺素激动，并为哌唑嗪阻断的α受体称为α1受体血管、瞳孔开大肌、胃肠及膀胱括约肌等处α2受体凡能被可乐定激动，并为育亨宾阻断的α受体称之为α2受体去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜，也存在于血管等处的突触后膜β受体β1受体心脏组织中引起心率和心肌收缩力增加β2受体支气管、血管平滑肌细胞上引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等β3受体主要存在于脂肪细胞上引起脂肪分解受体激动剂：肾上腺素激动α、β受体主要作用部位为心脏、血管及平滑肌心脏兴奋心肌、传导系统和窦房结的β1受体，心肌收缩力增强、兴奋性提高、心率加快传导速度加快、自律性加快。心输出量增加。兴奋β2受体故能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，作用迅速而强烈血管激动α受体，使皮肤、黏膜和腹腔内脏血管收缩；主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌收缩；激动β2受体，使骨骼肌血管和冠状血管扩张。对骨骼肌血管和冠状血管则呈舒张作用。其机制为：①心收缩力明显增强，从而提高冠脉的灌注压；②冠脉上β2受体兴奋，冠脉舒张；③心肌代谢加强，产生大量扩张冠脉代谢物，如腺苷等。血压激动α受体：皮肤、黏膜、内脏血管收缩，外周阻力增加。激动β1受体：心脏兴奋，心输出量增加。激动β2受体：冠脉、骨骼肌血管舒张。小剂量：β2受体＞α受体，舒张压不变或下降，脉压增大；大剂量：α受体效应显著，舒张压升高。平滑肌松弛支气管平滑肌激动支气管平滑肌上β2受体使支气管平滑肌松弛抑制肥大细胞抑制释放过敏性物质组胺等激动α受体而收缩支气管黏膜血管，毛细血管通透性降低可减轻或消除黏膜水肿。有助于缓解支气管哮喘代谢可使组织耗氧量升高20-30%代谢升高血糖抑制胰岛素分泌，增加胰高血糖素分泌，使糖原分解加速，降低外周组织对葡萄糖摄取激活甘油三酯酶加速脂肪分解，血液中游离脂肪酸升高去甲肾上腺素作用作用受体主要激动α受体，对β1受体激动作用很弱，对β2受体几乎无作用，心脏作用心率增快，心肌收缩力增强，心输出量增多血管作用血管收缩，升高血压多巴胺多巴胺可激动α1、β1，和多巴胺受体（D1受体），也促使神经末梢释放去甲肾上腺索⑴心脏：多巴胺较高浓度能激动心脏β1受体和促进神经末梢释放去甲肾上腺索使心肌收缩力加强，心排出量增加。大剂量可加快心率⑵血管和血压：小剂量多巴胺可激动分布于血管床的多巴胺受体（D1受体）舒张血管（冠状血管、肾血管和肠系膜血管）兴奋α1受体收缩血管，外周血管阻力增高，血压明显上升⑶肾脏：改善肾功能①多巴胺激动肾血管上多巴胺受体使肾血管扩张，增加肾血流量和肾小球滤过率②用大剂量时，也可使肾血管α1受体兴奋而明显收缩，肾血流量减少α受体阻滞剂非选择性α受体阻滞剂酚妥拉明选择性α1受体阻滞剂哌唑嗪、高特灵选择性α2受体阻滞剂育亨宾β受体阻滞剂非选择性的作用于β1和β2受体普萘洛尔由于能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺功能亢进选择性的主要作用于β1受体美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康忻）非选择性作用于β和α1受体阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔定义儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是其内嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)：肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者。前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕见过量儿茶酚胺产生。嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PHEO/PGL）统称PPGL历史1886年，FelixFrakel发表的论文，描述了一例18岁女性患者因恶性高血压而死亡，尸体解剖证实其双侧肾上腺占位1896年，病理学家Manasse发现铬盐可使发生于肾上腺髓质的肿瘤细胞染色为深棕色，将此种肿瘤命名为“嗜铬细胞瘤”1908年，Alezais和Peyronin将来自于副神经节的嗜铬细胞瘤命名为副神经节瘤1912年LudwigPick利用希腊文的黑色（phaios）、颜色（chroma）和细胞（kytos）3个词，合成创造了一个新的单词pheochromocytoma病因嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）分别占高血压病人的0.2，0.6%，病因尚不明1/3有家族遗传背景，已明确致病基因：VonHippel-Lindau病（VHL病）（VHL基因突变）、多发内分泌肿瘤-1型（MEN-1）（MEN1基因突变）、多发内分泌肿瘤-2型（MEN-2）（RET基因突变）、家族性PHEO-PGL综合征（SDHD、SDHB或SDHC基因突变）、神经纤维瘤病-1型（NF-1基因突变）成人散发性PHEO/PGL基因突变率约24%，儿童可达36%PPGL的发生率在MEN-2为70%～80%，VHL病约10%，NF-1约3%～5病理和病理生理PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质，约9%～24%源于肾上腺外PHEO多为单侧，遗传性者常为双侧、多发，如MEN-2相关者约50%～80%为双侧约95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%；再次为头颈和胸腔纵隔。15%～24%可多发病理组织学特征不能预测恶性或转移PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（CA），还可分泌ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等遗传综合征MEN-2A，Sipple综合征包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤嗜铬细胞瘤发生率40%-50%MEN-2B由神经节神经瘤表现型（类马凡体型，多发性粘膜神经瘤）、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤发病率40%-50%vonHippel-Lindau综合征（VHL综合征）视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤嗜铬细胞瘤的发生率占10%-20%，某些家族中可高达90%NF-1皮肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”临床表现症状病人数百分率（%）症状病人数百分率（%）高血压69/8482虚弱5/846头痛49/8458腹痛5/846心悸40/8448体重减轻4/845多汗31/8437昏迷2/842气促22/8426视力改变2/842恶心19/8423中风2/842潮红/苍白15/8418心律失常1/841心肌梗塞/休克5/846诊断根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断等，对于有遗传倾向者尚需基因筛查可疑病例的筛查指征伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压顽固性高血压血压易变不稳定者麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者，不能解释的低血压PHEO/PGL家族遗传背景者肾上腺