邓娇-一例药物性肝损害患者病例分析

一例药物性肝损害患者的病例分析临床药学室邓娇2013-11-14病情简介患者，男，55岁，2013-10-21入院。主诉：肝功异常1周。现病史：患者于2013-10-15复查肝功时发现肝功异常，TBIL107.9umol/L，DBIL76umol/L，IDBIL31.9umol/L，ALT206U/L，AST87U/L，ALP788U/L，GGT1367U/L，TBA130.7umol/L，CYSC1.2mg/L，同时，口甜明显，进食后自觉喉部甜，为进一步诊治而来我院。自病来患者自觉周身瘙痒，尿黄，大便正常，近期体重无下降。既往史：2013-4诊断肾病综合征，急性糜烂性出血性胃炎，十二指肠溃疡，胃多发溃疡，给予激素，保肾，保肝，抑酸等对症治疗2013-7诊断双侧肺炎，I型呼吸衰竭，肝功能异常，给予抗炎，抗病毒，抗结核等治疗，随后口服利福喷丁胶囊，乙胺丁醇，异烟肼抗结核治疗，2013-9复查肝功正常。近5天停药。否认药物、食物过敏史。个人史：吸烟30年，10支/日，适量饮酒。家族史：母亲死于肝癌。初步诊断：药物性肝损害？病情简介主要治疗药物作用品种频次给药途径日期保肾百令胶囊2gtid口服10-21~10-28芦黄参花胶囊0.9gtid口服10-21~10-28免疫抑制及辅助醋酸泼尼松片27.5mgqd口服10-21~10-23醋酸泼尼松片25mgqd口服10-23~10-28甲泼尼龙片16mgqd口服10-28~奥美拉唑肠溶片10mgqd口服10-21~碳酸钙D3片600mgqd口服10-21~复方二氯醋酸二异丙胺片40mgtid口服10-21~10-28熊去氧胆酸胶囊0.25gtid口服10-28~保肝还原型谷胱甘肽1.8g+NS100mlqd静脉输液10-21~异甘草酸镁150mg+10%GS250mlqd静脉输液10-21~丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g+NS100mlqd静脉输液10-21~多烯磷脂酰胆碱注射液10ml+5%GSQD静脉输液11-4~联苯双酯滴丸5丸tid口11-5~其他维生素B6注射液300mg+NS100mlqd静脉输液11-8~药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）药物性肝损害是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称为药物性肝损害[1]。药物性肝损害均有一定的潜伏期，一般为4-8周。主要表现为乏力、食欲不振及黄疸，有些患者可同时出现皮疹、肾损害等其他脏器的表现。药物性肝损害1.定义使用正常剂量药物过程中，出现：（1）连续2次检测ALT＞40U/L(ULN)或/和TB＞1×ULN；（2）或单次检测ALT＞2×ULN或TB＞2×ULN；*符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。2.严重程度分级（1）轻度肝损害：ALT异常伴1×ULN＜TB≤5×ULN；病人无症状或仅有轻微症状。（2）重度肝损害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限），病人出现明显肝损害症状和体征。（3）肝衰竭：①②为必须条件。①胆红素平均每天上升17μmol/L或总数大于10倍正常值上限；②凝血酶原活动度＜40%；③症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；④出现各种严重并发症，包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。DILI分型：肝细胞损伤型：ALT≥2ULN或R≥5(R为ALT/ULN与ALP/ULN的比值)；胆汁淤积型：ALP≥2ULN或R≤2；混合型：ALT(≥2ULN)和ALP均升高，或2＜R＜5。关联性评价1．合理的时间关系：首次用药服药开始后5-90天内及离最后一次用药15天以内、再次用药服药1-15天内出现肝功能障碍；但用药期间5天内或停药后4周内出现药物性肝损害，也不能完全排除时间关系。2．怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。3．停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药后30天内ALT或/和TB降低50%。4．再次使用后再次激发肝损害。5．反应不可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释，这些因素常包括：①原患有各类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝损伤等其他肝脏疾患；②在相关时间内服用其他有肝损害的药物；③可能累及肝脏的原发性疾病；④以往有无药物过敏史、过敏性疾病史或饮酒史。病例分析指标TBILDBILALTASTALPGGTULN20.5640401267810月15日107.97620687788136710月28日10291.3351223591111111月04日117.7103.7656318686124311月11日101.885.45382297061147诊断：混合型、重度肝损伤患者肝功能指标变化回顾病史与用药亚胺培南西司他丁莫西沙星更昔洛韦注射液奥司他韦替考拉宁复方磺胺甲恶唑异烟肼300mg,qd（7-29）乙胺丁醇750mg,qd利福喷丁胶囊450mg,2/周卡泊芬净利奈唑胺4-26~5-10肾内科5-6，AST:60U/L阿托伐他汀钙5-31~6-13肾内科在院肝功正常7-24~9-6呼吸科ALT：98AST：62ALP：133泼尼松60mg、雷公藤多苷60mg（5-31-）；阿托伐他汀钙异甘草酸镁谷胱甘肽出院后继续服用抗结核药、复方甘草酸苷胶囊10-15复查明显异常复方二氯醋酸二异丙胺片1.糖皮质激素及雷公藤多苷减量；泼尼松→甲泼尼龙【依据】超生理剂量糖皮质激素可增加肝微粒体超氧阴离子的产生，可引起膜脂质过氧化损伤[2]。肝功能不全（含肝硬化）可能增强皮质类固醇的作用，长期用药可造成体液潴留。可见与临床症状无关的天门冬氨酸氨基转移酶暂时升高、丙氨酸氨基转移酶暂时升高、碱性磷酸酶暂时升高。药品不良反应信息通报（第46期）关注雷公藤制剂的用药安全：涉及雷公藤多苷片的病例报告633例，其中严重者53例（占8.4%），主要表现为药物性肝炎、肾功能不全、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子数量减少、心律失常等；严重病例平均用药时间为40天。病例分析2.抗菌药已停用；避免再次使用肝损伤药物病例分析3.抗结核药停用抗结核药；加用维生素B6【依据】抗结核用药原则：早期、规律、全程、适量、联合诊断性抗结核治疗，目前已停药5日抗结核药为致肝损伤药物第一位VB6用于异烟肼过量时的解救，每1mg异烟肼使用1mgVB6。如服用异烟肼的剂量不明，可给予VB65g，每30分钟1次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。病例分析4.保肝药简化用药：减少联合用药。①机制可能雷同；②加重肝脏负担。疗效确切：腺苷蛋氨酸用于DILI疗效确切，熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱等可用于胆汁淤积型[3]。保肝药10.2110.2811.5还原型谷胱甘肽异甘草酸镁丁二磺酸腺苷蛋氨酸复方二氯醋酸二异丙胺片熊去氧胆酸胶囊多烯磷脂酰胆碱注射液联苯双酯滴丸异烟肼导致的肝毒性与线粒体功能受损及TAC中能量代谢异常、葡萄糖代谢紊乱有关[4]。5.建议维生素B6减量至100mg,qd其他可能有效药物：白头翁、山莨菪碱、银杏叶醇提取物[5]、N.乙酰半胱氨酸等。监测症状、胆红素、血氨、血浆凝血酶原活动度等，防止出现肝衰。【依据】用于异烟肼导致的VB6缺乏：一日100mg，连用3周，然后改为口服维持剂量，一日30mg。VB6：一日使用200mg，持续30日以上，可致维生素B6依赖综合征。药学会规定每天服用最低安全上线为100mg。大剂量（如500mg/日）该类维生素可影响神经感觉传导。N.乙酰半胱氨酸(NAC)对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益。对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，应用NAC亦可改善结局[6]。病例分析一例药物性肝损害患者的病例分析邓娇2013-11-14Thankyou!参考资料1.《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》2.吴东方，汪晖，阿魏酸钠部分减轻氢化泼尼松引起的小鼠肝脏毒性，药学学报-1995.30(11).801-805