化疗药物配制的溶媒选择及其稳定性研究

中国药房年第卷第期ChinaPharmacyVol.No.患者因ADR导致的直接费用为.元，延长住院天数为平均.d。何绥平等[]的报道中，仅药品费用项，就有人均.元的治疗费用。分析差异可能是由于本研究中的ADR病例中无严重ADR发生，此外，还因地区差异、治疗手段不同等原因使测算出来的费用低于文献报道。而实际ADR造成的费用远不止这些数据，如本研究未对间接费用（如患者本身因ADR的发生所造成的工资收入等方面的损失等）进行测算。因此，减少和防止ADR的发生，才更有助于经济地利用药物。由例ADR报告分析可知，ADR的发生给患者带来一定的经济损失和精神痛苦，严重影响患者的生活质量。临床上应重视ADR报告和监测工作，合理使用抗菌药物，避免和减少ADR的发生，以达到安全、有效、经济用药的目的。参考文献[]国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法[J].中国药事，，（）：.[]崔敏，刘晓琰，曹惠明，等.例药品不良反应回顾性分析[J].药物流行病学杂志，，（）：.[]刘丽娟，周学琴，李宁.我院例药品不良反应报告分析[J].中国医院用药评价与分析，，（）：.[]赵喜荣，郝晓菁，李卫华.例药品不良反应报告分析[J].中国医院用药评价与分析，，（）：.[]郭代红，张志平，刘屏，等.例药品不良反应的治疗费用调查[J].中国药学杂志，，（）：.[]何绥平，梁健华.例药品不良反应报告与治疗费用[J].药物不良反应杂志，，（）：.（收稿日期：修回日期：）＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：-。E-mail：[e-mail]·综述讲座·化疗药物配制的溶媒选择及其稳定性研究周陈西＊，刘孟娟（浙江省肿瘤医院药剂科，杭州）中图分类号R.；R.文献标志码A文章编号-（）--DOI./j.issn.-...摘要目的：分析与考察各种化疗药物与溶媒配伍的稳定性，选择合适的溶媒，以提高化疗药物的安全性和有效性。方法：通过检索文献及阅读相关药品说明书，从药物的性质、结构、酸碱度等方面选择合适的溶媒，并了解配伍溶液稳定性的特点。结果：临床上常用于静脉输入的化疗药物应选择与药物pH相近的溶媒，同类药应根据不同结构选择不同的溶媒，某些化疗药物应取用适宜的溶媒量。结论：在化疗药物的使用过程中，应重视化疗药物配制的溶媒选择、配伍溶液的稳定性及储存。关键词化疗药物；配置；溶媒；稳定性􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂􀤂化疗是当前肿瘤治疗的重要手段，到目前为止，绝大多数肿瘤化疗药物治疗仍需依靠静脉输注来完成[]。而静脉输注面临选用何种溶媒、如何溶解、稀释浓度高低、有无配伍禁忌、有无相互作用和配制药液稳定性等一系列问题。药师在审方中发现，静脉用药处方中，选用不适当的溶媒的现象最为普遍，由此所引起的不合理用药，占总不合理静脉用药的％[]。因此，本文就临床上常用于静脉输入的化疗药物选用溶媒的适宜性、加药浓度的正确性、配置后的配伍液放置时间等情况作一综述，以提高化疗药物的安全性和有效性。科学选用溶媒注射剂在使用前都需要用溶媒溶解或稀释，科学地针对不同药物选择不同的溶媒，对保持药物的稳定性、酸碱度和降低不良反应将有明显的影响。.适宜的pH注射液的pH是影响疗效的重要因素。pH不仅影响某些药物的溶解度，也影响其化学稳定性。许多化疗药物的性质不稳定，有其适宜的pH范围，而在不适当的pH下会产生沉淀或加速分解，也可能引起变色，其分解速度与溶液中的[H+]有关。《中国药典》规定：葡萄糖注射液（GS）偏酸性，％GS、％GS其pH..；％葡萄糖氯化钠注射液（GNS）其pH..；.％氯化钠注射液（NS）偏中性，pH..。临床在配制时，须充分考虑pH的影响[]，选择与药物pH相近的溶媒。如喜树碱呈碱性，不宜用葡萄糖或酸性溶媒溶解，需用.％NS溶解。阿糖胞苷水溶液不稳定，在酸性及中性溶液中水解脱氨成为阿糖尿苷而失活，在碱性溶液中水解更快[]，故临床常用其注射用无菌粉末，临用前现配现用。.药物的结构同类药由于其药物的不同结构亦导致了对溶媒的要求不同。如蒽环类药物种类众多，柔红霉素只能用.％NS溶解和稀释。伊达比星用注射用水溶解后用.％NS稀释或％GS稀释。阿柔比星、多柔比星最好用.％NS稀释，也可用GS稀释。而吡柔比星只能用％GS或注射用水作为溶媒。有研究表明表柔比星如用％GS稀释，其含量下降速度较快，h后的含量平均下降率％，放置h后，剩余百分含量仅为原含量的％和％[]。因此，吡柔比星宜以注射用水初溶，.％NS进一步稀释较宜。顺铂用.％NS稀释和水化可通过高氯化物抑制顺铂在肾小管水解，达到保护肾脏、降低毒性的目的。卡铂使用说明书规定，宜溶于％GS中静脉滴注，奥沙利铂对溶媒中所含的离子敏感，应选用注射用水或GS溶解。如错误选用了含电解质的溶媒，会产生大量白色的絮状沉淀，以致药品无法正常使用。奈达铂宜选择.％NS作溶媒，而不得选用氨基酸溶液、pH以下的酸性溶液[]。··ChinaPharmacyVol.No.中国药房年第卷第期.配伍稳定性根据每种药物与溶媒的配伍稳定性选择合适的溶媒非常重要。足叶乙苷与葡萄糖注射液混合会产生细微沉淀，只能用.％NS稀释后输注。氟尿嘧啶注射液在种不同溶液（％GS、％GS、.％NS、GNS、复方氯化钠注射液）、不同温度（、℃）条件下，氟尿嘧啶注射液与种常用溶液的配伍液在h内稳定性、pH值和含量无明显变化[]；左秀萍等[]证实其含量稳定性在.％NS中为最优，因此建议临床可优先考虑用.％NS稀释。氟尿脱氧核苷为脱氧核苷类化合物，每瓶用.mL的注射用水溶解制成每mL约含氟尿苷mg的溶液，使用时以％GS或.％NS适当稀释。环磷酰胺、异环磷酰胺在各溶液中的溶解性亦有所差异，溶媒以注射用水或.％NS为佳。在含葡萄糖的溶液中环磷酰胺溶解速度相对较慢，低温下更明显，主要原因可能是含糖输液的黏度大，不利于其溶解[]。紫杉醇在％GS中的浓度下降比率要比在.％NS中的平缓，提示临床使用％GS作溶媒为佳[]。紫杉醇脂质、盐酸多柔比星脂质体注射液等脂质体类注射液必须以GS为溶媒，若加入.％NS则脂质体会被破坏[]。丝裂霉素临床上溶于.％NS或注射用水中静脉注射[]。.常用溶媒除此以外，用注射用水溶解后再选择其他溶媒稀释的化疗药物有甲氨蝶呤、氟达拉滨、放线菌素D、培美曲塞二钠、左旋门冬酰胺酶等。用.％NS作溶媒的有长春新碱、长春瑞滨、去甲长春花碱、氮芥、塞替哌、博莱霉素、亚胺锟、替尼泊苷、依托泊苷、托泊替康等。用葡萄糖液作溶媒的药物有秋水仙碱、高三尖杉酯碱、丙脒腙、抗癌锑、氮烯咪胺等。可选择.％NS和GS种溶媒溶解的药物有利妥昔单抗、伊立替康、米托蒽醌、嘧啶亚硝脲、放线菌素D等[，]。每种抗肿瘤药在使用前都应仔细阅读说明书，看用哪种溶媒稀释最佳，特殊的如多西他赛须用专用溶媒溶解后以％GS或.％NS稀释；说明书中如没有说明，则应根据药物的理化性质确定溶媒或查阅其他资料。.适宜溶媒量溶媒量的取用，对某些抗肿瘤药物的疗效或安全性有一定的影响。溶媒量过少，易导致药物浓度过高。如依托泊苷注射液稀释后浓度不能超过.mg·mL，否则可能会导致药物晶体析出。泰索帝（多西他赛，进口）终浓度不超过.mg·mL，艾素（多西他赛，国产）终浓度不超过.mg·mL，泰素（紫杉醇）终浓度不超过.mg·mL。异环磷酰胺终浓度超过％时，若不增加溶媒量直接给患者输注，可由于药物浓度过高，增加其刺激性，极易导致患者静脉炎的发生[]。另一方面，溶媒量过大，易导致某些滴注药物时间延长而成倍增加药物的毒性。如吉西他滨其溶媒量以选择.％NSmL为宜，输注时间控制在min左右。长春瑞滨、长春新碱、丝裂霉素等多种细胞毒药物应溶于少量溶剂（mL）中快速输注，以免刺激周围神经，引起血管损伤[]。化疗药物配伍溶液稳定性任何药物溶解后其稳定性都有一定的时限，配伍溶液的稳定性受许多因素影响，如药物本身的结构、晶型、pH以及溶媒的极性、渗透压等，还涉及到配制及储存的温度、光线等因素。药物配制时间过长，一方面可能增加药液污染的机会，另一方面可因药物的不稳定而出现降解，影响的治疗效果，增加药物不良反应发生率。建议所有的化疗药物最好是遵循现配现用的原则。但由于微泵给药护理便利，速度可调控，因此目前临床上常以此替代传统的静脉推注；且医院静脉药物配置中心的成立，使化疗药物现配现用存在一定困难。配伍溶液的稳定性及储存成为化疗药物有效性和安全性的关键。.环磷酰胺、异环磷酰胺环磷酰胺、异环磷酰胺水溶液稳定性差，对光和热均较敏感，配伍后应避光、低温保存。最好现用现配，配好后h输完。有文献[]报道，℃、℃（避光）、℃和℃种条件下种环磷酰胺溶液（注射用水、％及％GS、.％NS、％GNS）可保存h。在聚氯乙烯输注袋中，将、、mg·mL异环磷酰胺分别与.％氯化钠输液配伍，mg·mL异环磷酰胺溶于注射用水中，℃贮存d，结果稳定性均良好[]。王培民等[]将异环磷酰胺与种溶液（复合氨基酸注射液、.％NS、％及％GS、％碳酸氢钠注射液）在℃及℃下配伍，h内溶液外观澄明无色变，pH值、含量无明显变化，提示可以配伍使用。.铂类顺铂溶液制备和贮存宜避光，以防降解；其稳定性与溶液中氯离子的含量有关，在含.％以上氯化钠溶液中h内保持稳定。卡铂溶解于％GS中，应避光并避免接触铝化物[]。奥沙利铂则须在溶解后h内使用。.阿糖胞苷输液种类对盐酸阿糖胞苷的稳定性影响最大，其次是温度，光线影响最小。盐酸阿糖胞苷与右旋糖酐葡萄糖注射液、％GS、％GS、％GNS、.％NS、复方氯化钠注射液配伍，、℃下可放置h。与复方乳酸钠葡萄糖注射液和碳酸氢钠配伍后h含量下降较多[]。因此，临床上尽量不要使用盐酸阿糖胞苷与碳酸氢钠注射液配伍，如必须使用，应在h内用完[]。.丝裂霉素张瑶纾等[]研究丝裂霉素在种不同pH溶液（.％NS（pH.）、磷酸盐缓冲液（pH.）、生理盐水溶液与磷酸盐缓冲液（pH.）中的配伍稳定性。丝裂霉素在pH.、pH.、pH.溶液中、℃下t.分别是、及h，在这种溶液中丝裂霉素在室温h内其含量大于％。因此其在pH..溶液中、室温下是稳定的，但丝裂霉素在酸性溶液中的稳定性较在碱性溶液中的稳定性差。.氟达拉滨磷酸氟达拉滨用注射用水、％GS和.％NS分别稀释后，置℃自然光下贮存，结果其含量下降分别不超过％、％、％。其配制成品在室温下放置不应超过h，滴注时间min[]。.植物类羟基喜树碱、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、异长春花碱（NVB）、长春新碱等植物抗肿瘤药，其配制成品必须避光冷藏[]。紫杉醇、替尼泊苷、多西他赛等含有聚氧乙烯蓖麻油、乙醇或吐温类表面活性剂的注射液在配制时，应使用玻璃、超低密度聚乙烯或聚烯烃复合膜/聚烯烃多层共挤膜材料制成的输液器，避免使用聚氯乙烯（PVC）材料的一次性输液器。谢瑞祥等[]证实紫杉醇h内在％GS中具有良好的稳定性，但其在PVC输液袋中放置h和h，累积溶出的邻苯二甲酸二酯分别在mg和mg以上。酒石酸NVB溶于.％氯化钠注··中国药房年第卷第期ChinaPharmacyVol.No.射液必须在min内静脉输入，然后冲洗静脉。替尼泊苷配制完要在h内使用。多西他赛预注射液的稳定性为h，而稀释后的注射用溶液应在h内使用[]。.伊立替康伊立替康临床给药一般采用持续静脉滴注。杨琳等[]以反相高效液相色谱法对伊立替康在.％NS中的含量稳定性进行考察。结果发现，h内，伊立替康在.％NS中具有良好的稳定性，可以满足静脉配置中心配置过程和临床使用中对稳定性的要求。.蒽环类柔红霉素属于浓度依赖性化疗药，加入过多载体会使疗效下降，因此予NS稀释至终浓度mg·mL，且于稀释后h内输完。盐酸吡柔比星，宜用.％NS、％GS，其他溶媒因pH值原因会影响效价或引起浑浊。溶解后药液即时用完，室温下放置不得超过h。多柔比星和表柔比星对光不稳定，在输液过程中需要作避光处理；药物配制时，应