临床试验设计与方案撰写

临床试验设计与方案撰写段俊国国家中药临床试验研究中心（成都）成都中医药大学临床医学院/附属医院2012.9.20循证医学evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP随机对照试验randomizedcontrolledtrial,RCT临床试验管理规范GoodClinicalPractice,GCP循证医学证据可靠性分级可靠性分级证据来源评价LevelⅠ按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析可靠性最高，可作为金标准LevelⅡ单个大样本随机对照试验结果有较高的可靠性，建议采用LevelⅢ设有对照组但未用随机方法分组的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ无对照的系列病例观察可靠性较差，可供参考LevelⅤ个案报道和专家意见(非前瞻性、非随机、无对照)可靠性最差，仅供参考证据分级新九级可靠性证据的类型、研究的设计、方案实施的严谨性和生物统计学的应用传统医学与循证医学的差异传统医学循证医学1证据来源动物实验、体外实验等实验室研究零散临床研究、过时的教科书临床研究2收集证据不系统不全面系统全面3评价证据不重视重视4判效指标实验室指标的改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终结局（终点指标）5治疗依据基础研究/动物实验的推论个人临床经验当前可得到的最佳临床研究证据6医疗模式疾病/医生为中心病人为中心医学研究设计临床试验内容提要1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告1.临床试验的特点伦理性社会性主观性具体表现为：a.研究对象的同质性差b.依从性差c.可控性差1.1临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定2.1法律、法规中华人民共和国药品管理法a.中华人民共和国药品管理法实施条例b.药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求GLP(GoodLaboratorialPractice):药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice):药品临床试验质量管理规范GMP(GoodManifactorialPractice):药品生产质量管理规范GAP(GoodAgriculturePractice):中药材生产质量管理规范GSP(GoodSupplyPractice):药品经营质量管理规范2.2新药研究的有关管理规范2.3各类指导原则生物统计学指导原则中药新药临床研究指导原则2.4主要技术参考国家食品药品监督管理局(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美国食品与药品监督管理局(FDA:FoodandDrugAdministration)人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC批准研究基地研究人员4.新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。5.临床试验的设计5.1试验设计方案(Protocol)5.2常用的试验设计方法5.3样本含量的要求5.4对照组的设置5.1试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等)入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：入组标准①年龄18～65岁，性别不限；②有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有以下周围神经病临床表现其中两项者：(a)双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感和/或感觉过敏、自发疼痛等)(b)双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩(d)肌腱反射减退或消失。④电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；⑤患者在知情同意书上签字。排除标准①其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等);②亚临床神经病;③心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者;④其他原因所致的肌无力、肌萎缩;⑤过敏体质或有过敏病史者;⑥正参加其他临床研究的病例;⑦妊娠期妇女。5.2常用的试验设计方法平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)成组序贯设计(groupsequentialdesign)5.3样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求Ⅰ期：试验组20~30例Ⅱ期：试验组100例Ⅲ期：试验组300例Ⅳ期：试验组2000例。生物利用度试验：19～25例；等效性试验：100对。药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药Ⅰ期20～30例Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。5.4临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebocontrol)阳性药物对照(active/positivecontrol)多剂量对照(dose-responsecontrol)空白对照(no-treatmentcontrol)外部对照(external/historicalcontrol)5.4.1安慰剂对照(placebocontrol)优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：1.伦理方面2.延误病情5.4.2阳性药物对照(Activecontrol)优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。5.4.3剂量-反应对照(Dose-responseControl)优点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：1.在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。5.4.5外部对照(externalcontrol)优点(advantage)：所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用于极个别(特殊)情况。5.4.6加载试验试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。6临床试验的实施随机化盲法多中心临床试验6.1随机化：避免偏性的常用方法随机：机会均等。三方面的含义：a.抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)b.分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)c.实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratifiedrandomization)6.2盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者参与试验效应评价的研究人员数据管理人员统计分析人员被观察者方：受试对象亲属或监护人6.2.1设盲水平双盲(doubleblind)观察方与被观察方均处于盲态单盲(singleblind)被观察方均处于盲态开放试验(Openlabel)、非盲不设盲6.2.2必须使用双盲设计当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。6.2.3双盲临床试验的盲态保持病人入组研究者对病人的观察治疗登录病例报告表研究人员对病人疗效和安全性的评价监查员的检查数据的录入计算机和管理统计分析6.2.4破盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breakingofblindness)疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20％时，双盲试验失败。6.2.5紧急揭盲技术－－应急信件为每一位患者准备一个应急信件。6.2.6安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。6.2.7胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。6.2.8双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品6.2.8(续)双盲双模拟例试验药品阳性对照药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂6.2.8(续)双盲双模拟例试验组：a.试验药＋对照药的安慰剂对照组：b.阳性对照药品＋试验药安慰剂6.3多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。