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临床儿科杂志第32卷第12期2014年12月JClinPediatrVol.32No.12Dec.2014·1181·免疫异常儿童疫苗接种(上海)专家共识上海市医学会儿科专业委员会免疫学组 上海市免疫学会儿科临床免疫专业委员会上海市预防医学会免疫规划专业委员会doi:10.3969j.issn.1000-3606.2014.12.021·标准·方案·指南·用疫苗接种的方法来预防一些特定的感染性疾病是人类历史上的伟大发明。疫苗接种使全球成功消灭了天花，脊髓灰质炎的发病率下降了99%，包括中国在内的大多数国家和地区实现了无脊髓灰质炎野病毒传播的目标；全球因白喉、百日咳、破伤风和麻疹导致的发病、致残与死亡也显著下降。儿童免疫预防接种对传染病的防控是公认的20世纪医学界的伟大成就。随着我国改革开放和医学科学技术的发展，我国免疫接种水平也在不断提高。2007年我国扩大规划免疫范围，计划接种疫苗的种类由原来6种扩大到14种，所针对的传染病由7种增加至15种，将甲肝疫苗、脑膜炎球菌疫苗、乙肝疫苗和麻疹-风疹-腮腺炎(麻-风-腮)联合减毒活疫苗等纳入到了全国性免疫接种规划，对适龄儿童实行免费常规接种，这是我国政府在儿童健康保健方面的重大举措。随着全球疫苗研发进展，疫苗种类和剂次的增加，疫苗接种后不良反应的出现引起了一些媒体和网络的关注，对一些事件的报道和转载，或多或少影响了公众对疫苗接种的依从性和接种率[1]。因现今医学专业的不断细分，即使是儿科专业从业人员，也对疫苗接种的禁忌证、不良反应和偶合事件发生存在一定的认识差异。在基层医疗机构从事一线预防接种工作的医护人员在实施疫苗接种的过程中更是问题多样。尽管免疫规划已成为一种十分有效的临床预防感染性疾病的方法，仍不免存在一些不够完善之处，如疫苗接种后对其特异性抗体滴度的检测，尚缺乏大样本多中心的研究；免疫异常儿童疫苗接种后的免疫状态检测，目前国内亦无完整资料；尤其对不同病理状况下患儿的不同种类疫苗的临床应用，缺乏一个专业性的指导意见。本专家共识针对免疫异常儿童的疫苗接种提出建议，以期为临床规划免疫接种工作提供参考。本专家共识的产生基于公开发表的文献，同时综合考虑相关领域专家的非系统观察结果。由于近年来在疫苗接种相关的免疫基础和临床研究方面发展十分迅速，因此专家共识中的建议尚需不断完善和更新。1 方法1.1 委员会构成、会议和文件准备委员会主席(陈同辛)组织了以上海医学会儿科免疫学组为主的各专业的部分专家，包括：疫苗的基本免疫机制、临床应用、早产儿疫苗接种、先天性免疫缺陷的诊治、儿童风湿病、感染免疫、疾病预防控制以及疫苗接种临床护理等领域专家。委员会设置秘书组。专家共识的提纲由委员会主席起草，所有委员会成员对其进行撰写、整理和修改。委员会分成几个小组，每个小组都分配一个特定的章节起草初稿。专家共识制定过程中召开了4次面对面会议及8次电话会议。委员会对报告提纲以及草稿进行审核，并讨论基于证据的建议，在协商一致的基础上形成了专家共识终稿。委员会成员均无利益冲突存在。委员会主席将各章的草稿进行整合并形成完整的初稿，由各成员提出进一步的修改意见。修订后的文本纳入了所有委员会成员的评论和修改的建议。1.2 文件结构本文对目前国际和我国已实施的疫苗接种规划的临床应用进行了基于证据的审查，并对部分资料注明了证据质量等级。委员会根据分级推荐、开发和评估(gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE)系统方法，针对特定问题进行组织，以评价证据的质量[2,3]。专家共识制定过程中要求委员会成员通过使用PubMed和万方数据库对文献进行系统综述，从而独立地对当前证据进行审查。每个成员都需要对与其章节相关的文献进行评估，以决定是否将这些文献纳入审查。文献检索限于所有相关研究，包括以中文或英文形式发表的随机对照试验、队列研究、病例对照研究以及横断面研究。对于未形成特定建议的章节，在对现有文献进行彻底的审查后，以描述性综述的形式写出。1.3 证据质量和建议强度临床儿科杂志第32卷第12期2014年12月JClinPediatrVol.32No.12Dec.2014·1182·根据GRADE标准确定证据质量[2,3]。对于相关问题，委员会对现有证据质量进行分组(高、中等、低或非常低)，进一步提出建议或反对意见。建议强度为强烈建议或一般建议。建议强度表明在针对特定患者预防接种中，研究者认为有利影响超过不利影响的程度。对于提出的建议，所有委员会成员均达成一致的协商意见。建议的强度对患者、临床医师以及卫生决策的制定者均有重要的意义。1.3.1 强烈建议 ①患者：在此情况下，大多数人应采取建议的做法。②临床医师：大多数患者应当接受建议的做法。③卫生决策制定者：在大多数情况下，可将该建议作为一项卫生政策予以实施。1.3.2 一般建议 ①患者：在此情况下，大多数人希望采取建议的做法，但也有人不愿采取相应的措施。②临床医师：愿意协助患者采取的措施，并与患者达成一致的决定。③卫生决策制定者：需要进行实质性的讨论。2 相关概念2.1 免疫异常儿童的定义本专家共识所指的免疫异常儿童是指先天或后天因素导致免疫功能损害(包括免疫低下或异常的儿童)，包括如下疾病或状况：早产儿、原发性免疫缺陷症(primaryimmunodeficiencydisease，PID)、继发性免疫缺陷症(secondaryimmunodeficiencydisease，SID)、造血干细胞移植后、接受静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)治疗的患者、接受免疫抑制剂的患者(包括烷化剂和抗代谢药物使用)以及长期使用大剂量皮质类固醇激素者等。2.2 第一类疫苗第一类疫苗指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。目前我国第一类疫苗以儿童常规免疫疫苗为主，包括乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、无细胞百白破疫苗、白破疫苗、麻疹疫苗、麻-腮-风疫苗、甲肝疫苗、A群流脑疫苗、A+C群流脑疫苗和乙脑疫苗等，此外还包括对重点人群接种的出血热疫苗和应急接种的炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗(表1)。2.3 第二类疫苗除第一类疫苗之外的、且已被证明其所预防疾病效果良好的疫苗，由公民自费并且自愿受种。目前我国这类疫苗有：水痘疫苗、肺炎疫苗、流感疫苗、流感嗜血杆菌b(Haemophilusinfluenzaetypeb，Hib)疫苗、狂犬病疫苗、轮状病毒疫苗、霍乱疫苗等(表2)。我们强烈推荐儿童使用第二类疫苗，因各国传染病疾病种类和发病情况各不相同，政府公共卫生财政补贴政策也不相同，所以人为将疫苗进行分类在疾病防控方面并无实际意义，并可能导致儿童家长更多地误读和误解，第二类疫苗的分类仅仅是根据我国政府可投入的公共卫生资源现况暂无法纳入第一类疫苗范畴，但可给经济承受能力许可的儿童家庭以更多选择。3 新生儿和婴幼儿疫苗接种的免疫学基础足够的免疫应答是疫苗预防疾病的基础，新生儿和婴儿对疫苗的免疫应答的强度比年长儿和成人低[4,5]。新生儿和婴幼儿比年长儿及成年人更容易感染，并且感染程度更严重[6,7]。目前婴幼儿期使用的疫苗是基于有限的免疫功能可以产生长期免疫保护作用的基础上。绝大多数疫苗接种获得免疫应答功能是表1 第一类预防接种(计划免疫)表1)年龄疫苗名称接种剂次出生时卡介苗乙肝疫苗第一剂第一剂1个月乙肝疫苗第二剂2个月脊髓灰质炎疫苗第一剂3个月脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗第二剂第一剂4个月脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗第三剂第二剂5个月百白破疫苗第三剂6个月乙肝疫苗A群流脑疫苗第三剂第一剂8个月麻-风疫苗(麻疹疫苗)乙脑减毒活疫苗(乙脑灭活疫苗)第一剂第一剂(第一、二剂，间隔7~10d)9个月A群流脑疫苗第二剂18个月甲肝减毒活疫苗(甲肝灭活疫苗)第一剂1岁半~2岁百白破疫苗麻-风-腮疫苗(麻-腮疫苗、麻疹疫苗)第四剂第二剂2岁乙脑减毒活疫苗(乙脑灭活疫苗)第二剂(第三剂)2岁~2岁半甲肝灭活疫苗第二剂3岁流脑A+C疫苗第一剂4岁脊髓灰质炎疫苗第四剂6岁乙脑灭活疫苗流脑A+C疫苗白破疫苗第四剂第二剂第一剂注：1)中国疾病预防控制中心免疫规划中心(http：//nip.chinacdc.cn/jzcx/)临床儿科杂志第32卷第12期2014年12月JClinPediatrVol.32No.12Dec.2014·1183·滤泡性Th1和Th2细胞活化了抗原特异性B细胞产生特异性IgG的过程[8]。有些疫苗(如减毒活疫苗)是依靠细胞介导和体液免疫两个系统之间互相作用提升免疫原性，足月儿与早产儿在这些疫苗的免疫应答方面也不存在显著性差异(如：麻-风-腮和水痘疫苗)[9]。本专家共识推荐在新生儿和婴幼儿期按国家免疫接种规划使用第一类和第二类疫苗。(强烈建议，证据质量I级)4 免疫缺陷与疫苗接种4.1 原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases，PID)根据2011年国际免疫联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties，IUIS)公布的分类标准，将180多种PID分为了8大类，包括联合免疫缺陷病、已明确的免疫缺陷综合征、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病、免疫失调性疾病、先天性吞噬细胞数目或功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病和补体缺陷[10]。PID患儿疫苗接种的一般原则：PID患儿接种灭活疫苗基本是安全的，但不推荐接种活疫苗；对于正规接受IVIG替代治疗的PID患儿，一般不再需要接种疫苗，但卡介苗接种例外；PID患儿免疫接种前建议咨询临床免疫学专家，以便根据PID分类标准明确诊断后再做疫苗接种决定，见表3、4[11,12]。(建议，证据质量Ⅱa级)4.2 造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltrans-plantation，HSCT)患儿的疫苗接种虽然接受HSCT后移植物可提供给受体免疫保护作用，但是这种保护作用是短暂的。一旦免疫系统重建后，仍需要重新进行疫苗接种接种程序见表5[20,21]。(建议，证据质量Ⅱa级)4.3 人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染患儿的预防接种表2 第二类疫苗预防接种表1) 疫苗种类 接种对象与接种剂次预防疾病种类7价肺炎球菌结合疫苗用于3月龄~2岁婴幼儿，3、4、5月龄进行基础免疫接种，12~15月龄 加强1次肺炎链球菌引起的肺炎、脑膜 炎、败血症、中耳炎等疾病水痘减毒活疫苗接种对象是1岁以上的儿童，1~12岁儿童接种1剂，13岁及以上人群 接种2剂水痘-带状疱疹病毒流感病毒裂解疫苗6~35月龄的儿童：接种2剂，间隔4周。推荐接种时间为9~11月份流行性感冒b型流感嗜血杆菌结合疫苗2~6月龄儿童接种3剂，7~12月龄儿童接种2剂，1~5岁儿童接种1剂b型流感嗜血杆菌疾病狂犬病疫苗于犬类动物咬伤或抓伤后当天、第3、7、14和28天共接种5剂狂犬病口服轮状病毒疫苗主要用于2月龄至2岁婴幼儿，每年口服1次预防婴幼儿A群轮状病毒引起的 腹泻重组戊型肝炎疫苗适用于16岁及以上易感人群预防戊型肝炎注：1)内容来源于《中国药典》和部分生产厂商药品说明书表3 PID患儿接种疫苗的安全性和有效性 疫苗种类安全性有效性灭活疫苗相对安全 1.类毒素疫苗 破伤风 白喉正规接受IVIG治疗患儿不需要接种 2.多糖疫苗 流感嗜血杆菌B 肺炎球菌 脑膜炎双球菌体液免疫缺陷患儿(如XLA、CVID和SCID)接种后保护效果欠佳 3.灭活细菌疫苗 百日咳选择性IgA缺陷、脾缺如、巨噬细胞功能缺陷和补体缺陷患儿接种后可能有效 4.灭活病毒或病毒 亚基疫苗 IPV 流感病毒(包括全 病毒、病毒碎片) 5.重组病毒疫苗 乙型肝炎病毒活疫苗严重的细胞和体 1.OPV液免疫缺陷患儿 2.麻疹疫苗