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人类体外辅助生殖用医疗器械(耗材类）技术审评要求国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心2017-07人类体外辅助生殖用医疗器械概述1相关产品标准简介2内容技术审评基本要求34常见产品具体技术要求一人类体外辅助生殖用医疗器械概述背景简介运用医学技术和方法对配子、合子、胚胎进行人工操作，使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（ＡＩ）和体外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）技术及其各种衍生技术。人类辅助生殖技术（ＡＲＴ）深低温保存和复苏技术，多胎妊娠减灭术ＡＲＴ用相关医疗器械产品：特点：品种多而杂，包括有源和无源及试剂类等医疗器械相关手术器械如取卵针、显微注射针、胚胎移植导管、培养皿等器具耗材类产品与配子、合子、胚胎接触的培养液、保存液、冷冻液等液体类产品；显微注射显微镜、胚胎培养箱、负压泵等专用设备诊断及检测试剂类产品作用对象：配子、合子、不同细胞阶段胚胎特点：1、配子、合子和早期胚胎对微环境的变化十分敏感（ART过程中微小的环境因素都会对胚胎的生理学、遗传学产生影响）2、接触途径不同、评价指标限值问题取卵针、胚胎移植导管、培养皿、显微操作管精子冷冻管、单一品种Pippette、培养皿相对于体外辅助生殖技术的发展，一些配套用医疗器械的生产及监管呈现滞后的现象二相关产品分类及标准简介1、美国FDA美国联邦法规（CFR）的21章中第884部分明确了人类ART用医疗器械的分类和定义。该类产品大多数归为Ⅱ类医疗器械进行管理。（大部分是由三类降为二类）针对不同类别的产品（如器具耗材类、培养液类、相关仪器设备等）FDA均提出了框架性的技术要求（如鼠胚试验、内毒素检测、无菌、生物相容性、标签说明书和临床测试等）。在美国的法规中，ＡＲＴ相关医疗器械被归在妇产科器械中，与计划生育器械等其他的器械分开管理。２、欧盟欧盟用医疗器械指令（ＭＤＤ９3/42/ＥＥＣ）对无源医疗器械进行管理。２０１２年欧盟出台了《体外受精和辅助生殖技术产品的合格评价指南》指南涵盖了９3/42/ＥＥＣ附录ＩＸ中与ＩＶＦ和ＡＲＴ相关的医疗器械（包括培养液、导管等），从风险管理的角度对ＡＲＴ相关医疗器械进行管理。指南中强调ＩＶＦ／ＡＲＴ产品的风险和危害程度与其产品的设计生产相关；当ＩＶＦ／ＡＲＴ产品符合医疗器械的定义时，根据９3/42/ＥＥＣ指令所制定的条例进行分类。ＩＶＦ／ＡＲＴ产品多归入Ⅱａ／Ⅱｂ类医疗器械或者第三类医疗器械。3、中国CFDA（七）体外辅助生殖技术用医疗器械：有关精子、卵子、胚胎等的培养液、冲洗液、缓冲液、冷冻液等，按Ⅲ类医疗器械管理，分类编码：6854。体外辅助生育过程中使用的工具及器械，如采集器、操作管、辅助生育针、辅助生育显微工具等，按Ⅱ类医疗器械管理。辅助生育针的分类编码：6815；其他工具及器械的分类编码：6813。虽然随着新版分类目录的即将实施，旧的分类编码将不再使用，但是该分类界定的规则仍然适用，该文件仍将指导相关产品的分类。eg精子冷冻管体外辅助生育过程中使用的工具及器械，如采集器、操作管、辅助生育针、辅助生育显微工具等，按Ⅱ类医疗器械管理套管、载体不与精子接触---不作为医疗器械将6812、6813以及与妇产科专科有关的器械，合并形成了“18妇产科、辅助生殖和避孕器械”由上海市医疗器械检测所牵头，中国食品药品检定研究院参与共同修订。范围：包括专用于妇产科、计划生育和辅助生殖的医疗器械※参考FDA美国联邦法规第21卷884部分和欧盟管理类别；※将妇产科设备/手术器械、计划生育设备/手术器械、辅助生殖设备/器械整合；※形成7个一级产品类别、37个二级产品类别，归纳出近316个品名举例※对每个二级产品类别进行了产品描述和预期用途方面的描述子目录设计框架与2002/2012版目录产品对应关系子目录框架结构新的医疗器械分类目录（2018年7月实施）No.18妇产科、辅助生殖和避孕器械辅助生殖导管辅助生殖穿刺取卵针辅助生殖微型工具体外辅助生殖用液辅助生殖专用仪器辅助生殖器械对比技术层面的法律法规的制定、修改和完善，人类ＡＲＴ用医疗器械相关的国际标准、国家标准和行业标准刚刚起步。基础通用部分:术语、定义和风险管理；产品标准：包括通用技术要求和专用技术要求两部分；检测与评价方法标准YY/T0995-2012人类辅助生殖技术用医疗器械术语和定义YY/T1434-2016人类体外辅助生殖技术用医疗器械体外鼠胚试验YY/TXXXX人类辅助生殖技术用医疗器械人精子存活试验(报批稿)YY/TXXXX人类体外辅助生殖技术用医疗器械胚胎移植导管（制订中）YY/TXXXX人类辅助生殖技术用医疗器械辅助生殖穿刺取卵针（制订中）中国食品药品检定研究院技术归口管理单位三技术审评基本要求（一）综述资料（二）研究资料（三）生产制造信息（四）临床评价资料（五）产品风险分析资料（六）产品技术要求（七）产品注册检验报告（八）说明书和最小销售单元的标签样稿依据：国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第43号）25（一）综述资料•概述：管理类别、分类编码等•产品描述：区别于同类产品的特征•型号规格：区别、对比表、图片等•包装说明•适用范围：应准确描述（明确产品适用的ART阶段及其具体作用）•参考的同类产品或前代产品的情况（如有）：研发背景、目的、产品设计原理、结构组成、原材料、性能指标、预期用途、生产工艺、灭菌方式、技术性能指标、有效期（形式：列表）1、产品性能结构组成（1）写明结构型式产品的型号、尺寸、结构组成（如：单腔/双腔，有鞘/无鞘，有无涂层）（2）写明所有的组成成份名称物质组成名称、各种物质所符合的标准（3）描述客观2、产品适用范围（1）以医学专业术语表述明确产品适用的ART阶段及其具体作用（2）强调一次性使用ART用相关医疗器械产品并非有些企业在报告中声称的不与人体接触的医疗器械建议参照无源植入性医疗器械产品注册申报资料的相关要求提交资料Notice29（二）研究资料•产品性能研究•生物相容性评价研究•生物安全性研究•灭菌工艺研究•有效期和包装研究•产品性能研究：提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和说明包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础(如：药典、国家标准、行业标准等)、产品技术指标的验证资料和试验数据。如：表面处理、涂层选择依据和稳定性研究取卵针直径设计及其对术中影响的评估培养皿产品与培养液合用后对胚胎形成的整体性研究资料所申报产品，声称改善器械表面性能、减少细胞损伤、减轻术中疼痛、提高胚胎体外培养存活率的理论基础、科学原理，提交国际、国内支持性科学文献作用原理及支持性文献eg：二节管式取卵针、微孔培养皿•生物相容性评价研究：1.生物相容性评价的依据和方法。2.产品所用材料的描述及与人体接触的性质。3.实施或豁免生物学试验的理由和论证。4.对于现有数据或试验结果的评价。接触部位累计接触时间生物相容性评价应按照GB/T16886.1的规定进行生物学评价，包括下列内容:细胞毒性细胞毒性反应应不大于I级。皮内刺激试验样品与溶剂对照平均记分之差不大于1.0。致敏应无致敏反应。溶血溶血应小于5.0％。急性全身毒性应无急性全身毒性。遗传毒性试验体外鼠胚试验YY/T1434-2016本试验是采用小鼠胚胎体外常规培养体系，在从受精卵到囊胚的培养过程中，根据待检产品的功能和特性，在相应培养环节使用待检液体类产品或者器具类产品的浸提液，通过观察早期胚胎从受精卵到囊胚的发育情况来评价待检产品对胚胎发育的潜在毒性。体外鼠胚试验有1-细胞方法和2-细胞方法，试验步骤应当尽可能模拟该产品用于人类辅助生殖培养的操作程序。注1：推荐使用1-细胞胚胎方法；注2：本试验需要在具备条件的洁净实验室（万级以上，局部百级）内进行。小鼠胚胎发育过程1、体外鼠胚试验提供了一种实验室容易操作的检测技术。2、小鼠胚胎在敏感性和特异性方面存在明显的问题。小鼠胚胎对培养液和培养环境的要求较人类胚胎低得多，在同样的培养条件下,鼠胚胎可以正常发育,但人类胚胎可能就会死亡。因此,鼠胚试验对人类胚胎培养环境的检测能力是有限度的。3、鼠胚胎培养的不敏感性表明使用单一质控手段是不够的，应当与其他质控手段联合使用。由于囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，因此在具备技术条件的情况下，鼓励鼠胚试验兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析（试验品处理组与阴性对照组相比囊胚细胞数应无明显差异）。人精子存活试验本试验是采用优化处理后活力保持在90%以上的人类精子，根据待测产品的功能和特性，在相应培养环节使用待测液体类产品或者与器具/耗材类产品浸提液接触后，37℃继续培养24h，与对照组相比，精子活力未见显著下降，作为可以接受的指标。通过观察精子活力情况来评价待测产品的质量和潜在毒性。1、HSSA对最低水平的毒性表现出了最大的敏感性，能对培养基、各种类型注射器和塑料制品进行检查，可以迅速的鉴别出外科手套等用具对胚胎的毒性。2、试验受不同捐精者的个体差异的影响，使用新鲜精子还是冷冻精子对测试项目也表现出不同的敏感性。3、实验室限制生产商应对产品原材料（包括包装容器）的应用进行详细的分析说明，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。生物安全性研究如产品中含有人源性成分和/或动物源性成分，应提供关于病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性的风险分析及控制措施的描述和验证资料。灭菌工艺研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留,需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。（1）器械的稳定性试验(物理、化学稳定性）（2）包装验证文件有效期和包装研究43（三）生产制造信息•生产过程信息描述（1）生产加工工艺（关键和特殊工艺）及过程控制点、助剂的使用、杂质的控制；加工工艺中的小分子有害物质及溶剂的残留等。（2）原材料的信息、符合的标准及质量控制、供货商信息（原材料是否符合医用级）45（四）临床评价资料※免于进行临床试验的第二类医疗器械目录胚胎转移导管辅助器6813该产品用于补充和辅助经认可的胚胎移植器械插入子宫，以便置放体外受精(IVF)胚胎进入子宫腔。该产品由硬芯，导管和手柄等组成。辅助生殖显微操作管6813体外受精显微操作管由硼硅酸盐玻璃等材料制成，单独包装于聚丙烯保护壳中。产品用于辅助生殖操作时显微操作，根据用途不同可分为卵泡浆内单精子注射管、精子注射管、持卵管、Zona打孔针、极体活检针、局部卵母细胞解剖管、卵裂球活检针等。辅助生殖导管6813由外套管或导引导管、导管头端和导管座、内导管和内导管芯组成。子宫内授精导管被设计用于经阴道插入子宫腔内，注入精液，进行人工授精。卵母细胞采取系统6813产品一般由取卵针、保护套、手柄、防折套、吸引管、真空管、冲洗管、鲁尔接头等结构组成，取卵针尖端可配有超声回声标记,可在超声下显影。取卵针的设计可以为单腔或双腔，产品应无菌提供,一次性使用。本产品适用于超声引导下,经阴道从卵巢的卵泡内采集卵母细胞。《医疗器械临床评价技术指导原则》Therefore,clinicaldatamaybeneededinsomecasestoadequatelyassesstheperformanceofadeviceinitsintendeduse.Forexample,iftheclaimismadethatuseofaparticulartypeofreproductivemediawillresultinimprovedpregnancyrates,thenthatclaimcanonlybesubstantiatedwithclinicaldata.Likewise,ifaclaimismadethataparticularGIFTcatheterissaferoreasiertouse,thenthoseclaimswouldneedtobesupported