免疫增殖性疾病及其免疫检测

第二十五章免疫增殖性疾病及其免疫检测免疫增殖性疾病（immunoproliferativedisease）是指由于淋巴细胞异常增殖所引起的疾病，多属于血液疾病范畴。按细胞表面标志分类的免疫增殖病T细胞急性淋巴细胞白血病淋巴母细胞瘤慢性淋巴细胞白血病B细胞原发性巨球蛋白血症多发性骨髓瘤传染性单核细胞白血病裸细胞急性淋巴细胞白血病组织－单急性单核细胞白血病核细胞恶性组织细胞增多病其他何杰金病浆细胞功能异常导致免疫球蛋白异常增殖性疾病分为良性增殖病和恶性增殖病两大类疾病。第一节免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类免疫球蛋白异常增殖性疾病是指由于浆细胞的异常增殖而导致的免疫球蛋白的异常增加、引起机体病理损伤的一组疾病。单克隆免疫球蛋白增殖多呈恶性发展趋势，故免疫球蛋白异常增殖性疾病多专指单克隆免疫球蛋白异常增殖的疾病。单克隆免疫球蛋白增殖病的分类•浆细胞异常增殖•正常体液免疫抑制•异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤•溶骨性病变第二节免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制通常是指单克隆浆细胞异常增殖并伴有单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。一、浆细胞异常增殖HLA抗原染色体脆弱位点癌基因的过度表达物理因素化学因素生物因素等二、正常体液免疫抑制IL-4：启动休止期的B细胞进入DNA合成期。IL-5：促进B细胞继续增殖。IL-6：促进B细胞分化成浆细胞。正常条件下IL-6可以反馈抑制IL-4控制B细胞的增殖分化。病理生理临床表现轻链的沉积→淀粉样变性巨舌；唾液腺肿大；吸收不良；充血性心力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱轻链蛋白尿；高钙血症与高尿酸血症；淀粉样变性；浆细胞浸润→肾性尿毒症氮质血症；成人范可尼氏综合征（糖尿，氨基酸尿，肾小管性酸中毒）单克隆蛋白高浓度→粘稠度过高视力障碍，脑血管意外纤维蛋白聚合的障碍；M蛋白包裹血小板→血液凝固障碍紫瘢、鼻衄，其他出血现象正常球蛋白减少；迟发过敏反应降低→感染肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎；流感杆菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤三、溶骨性病变浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果高水平IL-6是使破骨细胞数量增多的重要因子与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一单克隆免疫球蛋白增殖病（monoclonalgammopathy）是指患者体内存在异常增多的单克隆免疫球蛋白的一类疾病。由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫球蛋白理化性质十分均一，但无与抗体结合的活性，也无其它的免疫活性，所以又称这类免疫球蛋白为M蛋白（monoclonalprotein）第三节常见免疫球蛋白增殖病多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（plasnocytoma），因其引起骨破坏而得名。患者常伴有贫血、肾功损害和免疫功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比约为2:1，平均发病年龄是46.5岁。一、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）临床表现：骨痛贫血感染高粘血症表现肾功能损害特点：血清中有大量单克隆M蛋白或尿中有大量本周蛋白检出。免疫球蛋白含量明显降低。骨髓发现大量浆细胞或组织活检证实有浆细胞瘤；原发性的溶骨性损害或广泛骨质疏松。多发性骨髓瘤患者骨破坏所致头颅肿物及眼球突出类型发生率（%）本周蛋白尿阳性（%）临床特点IgG50～6050～70典型症状IgA20～2550～70高粘综合征较多见IgD1～290骨髓外病变多见，溶骨病变多见，44%淀粉样变IgE0.01少见非分泌型1～5无溶骨病变较少，神经系统损害较多见不同类型的多发性骨髓瘤特点巨球蛋白血症（macroglobulinemia）是以分泌IgM的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾病。好发于老年男性。二、巨球蛋白血症主要表现骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大等为主要体征并伴有血粘滞过高综合征实验检查：血清分离不出或呈胶冻状，电泳时血清有时难以泳动，集中于原点是该病的电泳特征。将血清做适当稀释后可检出高水平的IgM型M蛋白，结合临床症状可以诊断本病。三、重链病重链病（Heavychaindiseases）是突变的浆细胞不能产生轻链或所产生的重链异常不能与轻链装配是导致血清重链过剩的原因，致使血清中和尿中出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白重链所导致的疾病。特点HCDHCDHCD好发年龄平均50岁10～30岁成年（中老年）临床特点淋巴结肿大、肝脾肿大、悬雍垂红肿、细菌感染、贫血等吸收不良征候群、散在性腹部淋巴结肿大（肠型）；呼吸道炎症肺部病变等（肺型）内脏淋巴结肿大等组织特征易变，多形态淋巴样细胞在淋巴结和骨髓中浸润小肠和肠系膜淋巴结有淋巴样细胞浸润骨髓浆细胞有空泡，常以淋巴样细胞出现醋酸纤维膜电泳不均一的小M峰M带可有，多数不明显；β~区蛋白带明显增宽正常或低丙种球蛋白血症血清免疫电泳自由链80%有自由链自由链本周蛋白无无多数有，属链骨质破坏罕见无约1/3有预后不良，死于细菌感染良好慢性淋巴细胞型较好不同种类重链病的特征四、轻链病轻链病（Lightchaindiseases）是变异的浆细胞产生大量的异常轻链，过多的轻链在肾脏和其它内脏组织的沉积，导致肾损害和淀粉样变性，轻链蛋白沉积于组织器官是淀粉样变性发生的主要原因。本病发病年龄较轻，患者常以发热、贫血、严重的肾功能损害为主要症状，多数患者溶骨性损害严重。典型的免疫学检测结果：血清及尿中往往可同时检测出免疫球蛋白轻链血清中免疫球蛋白水平仅轻度降低或处于正常低限，但免疫球蛋白/型比值明显异常根据轻链蛋白类型可将本病进一步区分为型和型，型肾毒性较强。疾病多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病轻链病性别男60%男80%男100%男50%视力障碍＋＋＋－＋淋巴结肿大少见多见多见多见肝脾肿大少见多见多见少见溶骨性改变多见少见不见少见肾功能损害＋＋＋－＋＋M蛋白种类IgG,A,D或EIgM重链(,或)轻链（,）诊断后平均生存期2年4年1年型：2年型：1年四种浆细胞疾病的比较五、良性单克隆丙种球蛋白血症良性单克隆丙种球蛋白病（benignmonoclonalgammopathy）是指血清中出现高水平免疫球蛋白，但并无浆细胞恶性增殖的疾病。一般无临床症状，往往因其它疾病就诊时发现血中有M蛋白，但其并不呈进行性增加，在少部分正常老年人群中也可出现上述情况。三、恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断第四节免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测对免疫球蛋白异常增殖病的检测，其目的是早期发现疾病、监控病情和判断预后血清区带电泳免疫电泳免疫固定电泳血清免疫球蛋白定量常用的免疫学方法血清区带电泳是测定M蛋白的一种定性实验，常采用醋酸纤维素膜和琼脂糖电泳两种方法。M蛋白在电泳时出现于～区代中，不同类型的M蛋白的电泳后所处位置略有不同一、血清区带电泳图1－4号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱13123456789101112二、免疫电泳免疫电泳是将琼脂糖电泳和免疫双向扩散相结合的一项技术血清标本先行区带电泳分成区带，继而用特定的抗血清进行免疫扩散，阳性样本的M蛋白将在适当的部位形成异常沉淀弧，根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的形状可以对M蛋白作出判定。三、免疫固定电泳免疫固定电泳是血清区带电泳与免疫沉淀反应相结合的定性实验。与免疫电泳比较免疫固定电泳具有更高的灵敏性，M蛋白在免疫固定电泳中显示狭窄而界限明确的区带，而多克隆增殖或正常血清球蛋白区带则比较弥散MMIgAλ型免疫固定电泳（血清标本）尿标本正常为本周氏蛋白阴性（样本3）本周氏蛋白阳性（样本1：λ型）•M蛋白的检测•尿液轻链蛋白的检测•异常免疫球蛋白检测的实验应用原则第五节异常免疫球蛋白的测定血清区带电泳可检出M蛋白，但不能检出M蛋白的类型；免疫电泳和免疫固定电泳可检出M蛋白的类型，但不能确定其含量。疑为本周蛋白阳性的标本宜进一步做确证实验，直接采用定量检测方法对尿中链和链进行定量分析，或将尿液透析浓缩50倍后做免疫固定电泳分析。一、M蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测凡检出无法解释的免疫球蛋白异常增高，都应建议做进一步的检查。一般先进行区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或尿本-周蛋白定性作为初筛实验。对于阳性者宜进行免疫电泳、免疫固定电泳、免疫球蛋白亚型定量和血清及尿中轻链等检测作为确证实验。三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则多发性骨髓瘤的特点免疫增殖病的检测方法名词解释：免疫增殖性疾病、M蛋白重点