产前筛查与产前诊断-王谢桐

产前筛查与产前诊断山东省立医院妇产科山东省妇幼保健院王谢桐卫生部2003年5月1日起产前诊断技术管理办法产前诊断，是指对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断，包括相应筛查产前诊断技术项目包括遗传咨询、医学影像、生化免疫、细胞遗传和分子遗传等产前诊断是帮助需要进行产前诊断的夫妇生育一个健康婴儿的重要医疗过程。产前诊断适应症的选择原则，一是有高风险而危害较大的遗传病；二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。产前筛查产前血清学筛查已有近４０年的历史(Merkatz,1984)，作为一种筛查方法，其力求在合理的阳性率下不断提高检出率，降低有创产前诊断率，减少漏诊情况的发生从最初的单个指标到多个指标，从中孕到早孕再到早中孕联合筛查，形成了多种筛查方案，使胎儿非整倍体达到较高的产前检出率产前筛查定义：通过对特定或普通人群开展一些简单、经济、无创伤的检查，识别出罹患某一特定疾病的高危人群，再对这些高危人群进行后续的诊断性检查和治疗。产前筛查技术项目包括用孕妇血清特异性标志物进行筛查、胎儿体表及重要脏器的超声筛查及其相关的产前咨询。通过孕妇血清学筛查可以筛查出21三体、18三体、13三体和神经管畸形儿，由于主要筛查21三体(唐氏综合征)，又称唐氏综合征筛查。In1929,theMinistryofHealthintheUKissuedaMemorandumonAntenatalClinicsrecommendingthatwomenshouldfirstbeseenat16weeks,thenat24and28weeks,fortnightlythereafteruntil36weeksandthenweeklyuntildeliveryNicolaidesKH.Amodelforanewpyramidofprenatalcarebasedonthe11to13weeks'assessment.PrenatDiagn.2011Jan;31(1):3-6..6广义的产前筛查产前血清学筛查的主要作用检出胎儿染色体病染色体病（chromosomedisease）染色体病的临床特点：通常表现为多发畸形，生长、智力、生殖器官发育迟缓，异常皮纹等;多数散发。畸变的染色体来自于双亲生殖细胞;部分结构异常患者的染色体由双亲遗传而来的。双亲之一为平衡结构重排携带者;染色体病的临床诊断：采用侵入性的产前诊断技术获得胎儿细胞，再通过分子细胞遗传学或者细胞培养染色体核型分析，后者是金标准主要染色体病的群体发生率核型疾病发生率21-三体唐氏综合征1：75018-三体爱德华氏综合征1：350013-三体帕陶氏综合征1：500047，XXY克氏综合征1：100045,X特纳氏综合征1：7500非整倍体异常总发生率1：700染色体结构异常总发生率1：400年龄、孕周与非整倍体10染色体异常发生率流产胚胎的50%死产婴儿的0.8%新生儿死亡的0.6%新生儿活婴的0.5%-1%占一般人群的的0.5‰一般人群中平衡易位占0.19%非平衡易位占0.05%筛查方法和指标孕妇外周血清学筛查目标三体综合征：21、18、13三体神经管缺陷腹壁裂妊娠相关血浆蛋白-A妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associatedplasmaproteinA,PAPP-A)：由胎盘生成。21-和18-三体胎儿的母体血清PAPP-A水平低于正常，分别为0.51和0.08MoM。正常孕早期母血清PAPPA与孕周的关系PAPPA甲胎蛋白(AFP)早期妊娠（8周前）由卵黄囊产生，而后由胎儿肝脏生成，妊娠28～32周时达高峰，而后降低。从妊娠早、中期逐渐增加，32～34周达到高峰。正常胎儿血清浓度的倍数(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)可作为诊断唐氏综合征的指标。正常人群AFP倍数为1.0MoM。开放性神经管缺陷胎儿母体血清AFP高于2.0MoM。唐氏综合征母体AFP低于1.0MoM，多位于0.47～0.86MoM之间。未结合雌三醇(uE3)uE3由胎盘合成后，以游离形式进入母体循环，在肝脏内形成雌三醇硫酸盐和葡萄糖醛酸盐而代谢。母体血清uE3浓度随孕周的增长而增加唐氏胎儿的母体血清uE3降低25%以上。β-hCGhCG由α和β二聚体糖蛋白组成，其中β亚单位具有激素特异性。hCG由合体滋养细胞生成，受精后10天开始分泌，10周达到高峰，以后下降，20周后处于低水平直到足月妊娠。母体血清hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG仅占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11MoM。游离βHCG孕早期母血清游离βHCG与孕周的关系早孕期筛查非整倍体NT增厚不同CRL胎儿NT正常值范围不同(mm)CRL中位数95th百分位数451.22.1841.92.7NT筛查21三体的灵敏度约为80%，FPR5%鼻骨缺如或发育不全静脉导管a波消失或反向上颌骨长度额上颌角增大简易估算孕周=CRL+6.5颈项半透明层厚度NuchalTranslucency(NT)发病率与孕妇年龄的关系JAmMedAssoc.1983;249:203445岁:T21:1/20非整倍体：1/1335岁:T21:1/385非整倍体：1/13030岁:T21:1/952高龄孕妇发生染色体非整倍体疾病几率剧增，其中21-三体风险更高影响筛查指标的因素孕龄母亲血清AFP、uE3随孕龄增加而增高hCG随孕龄增加而降低孕妇体重母血清AFP、uE3、hCG随体重增加而下降I型糖尿病患者，血清AFG平均降低20%吸烟者，hCG降低20~30%影响筛查指标的因素hCG异常死胎、滋养细胞肿瘤、早产、低体重和妊高征AFP升高低胎龄和多胎妊娠开发性神经管缺陷、腹裂、先天性多囊肾、泌尿道和消化道闭锁、畸胎瘤、水囊状淋巴管瘤、羊膜带综合征、胎盘异常、死胎、流产、早产、低体重或妊高征等高危妊娠卵黄囊/内胚窦/性细胞肿瘤文献例数孕周超声标记物T21检出率（%）假阳性率（%）Bindra，20021503011-14NT91.55Spencer，20031239910⁺-13⁺⁶NT925Wald，2003470510-14NT856Ciccro，200350011-14NT+NB97.15Kagan，20091980011-14NT+NB912.5Borrell，2005308710-14NT+DV925Maiz，20091980011-13NT+DV963Falcon，200630911-14NT+TR955Kagan，20091980011-14NT+TR963Ghaffari，2012464711-14NT+TR+DV+NB1003.44增加超声标记物可以提高检出率，降低假阳性率孕期筛查检出率*FromFASTERtrial;MaloneFDetal,First-trimesterorsecond–trimester,screeningorboth,forDownSyndrome.NEnglJMed,2005;353:2001-11检出率[DR]%孕早期筛查（10~14周）NT检查（B超检测胎儿颈项半透明层厚度）64-70*NT检查+血清（PAPP-A,freeβhCG）82-87*孕中期筛查（15～20周）两联血清(AFP,hCG)67*三联血清(AFP,hCG,uE3)69*四联血清(AFP,hCG,uE3,InhibinA)81早孕期筛查的作用检出非整倍体溢出作用NT、静脉导管a波反向和低PAPP-A与流产和死胎有关结合母体特征、UA和生化指标预测早发子痫前期的准确率91.0，FPR5%预测糖尿病准确率75%，FPR20%预测37周前非PE的SGA75%，FPR10%预测巨大儿35%，FPR10%预测早发子痫前期单胎11-13w的筛查：32,850未患PE，752(2.2%)发生PE孕妇特征和病史、UA\MAP、PAPP-A\.....分娩时间earlyPE(34w),intermediatePE(34-37w),latePE(37w)当FPR5%,时，单用母体因素的估计检出率33.0%、27.8%、24.5%结合母体生理生化指标后估计检出率91.0%、79.4%、60.9其他生化指标case-controlplacentalgrowthfactor,placentalprotein-13,inhibin-A,activin-A,solubleendoglin(内皮糖蛋白),pentraxin-3(五聚环蛋白)，P-selectinAkolekarR,etal.Predictionofearly,intermediateandlatepre-eclampsiafrommaternalfactors,biophysicalandbiochemicalmarkersat11-13weeks.PrenatDiagn.2011Jan;31(1):66-74.早孕期筛查早孕期血清筛查假阳性率5%时freeβ-HCG+PAPP-A:检出率62%freeβ-HCG+PAPP-A+α-HCG(uE3\HCG\Inhibin-A:检出率增加2%。。早孕联合筛查freeβ-HCG+PAPP-A+NT7-14周β-HCG+PAPP-A11-13周NT假阳性率3%时,检出率为86%，筛查阳性CVS王燕芸,等.产前筛查策略与评价.中国产前诊断杂志(电子版)2012,4(3):1-5整合筛查整合筛查即将早、中孕期筛查结果综合起来计算总风险值早孕NT、PAPP-A、游离β-HCG中孕AFP、uE3、游离β-HCG/HCG、Inhibin-A早孕筛查后不告知孕妇结果中孕筛查后，综合风险值告知孕妇所有孕妇均参加早孕和中孕筛查，经济成本增加Cutoff1/120，检出率为85%，假阳性率为0.9%；序贯筛查独立序贯筛查即分别计算早、中孕期风险值，孕妇得到两份报告。检出率98%，假阳性率17%。阶段序贯筛查即按阶段先行早孕筛查，孕妇接受早孕筛查后即被告知检测结果，然后再接受中孕期筛查，最后整合所有信息得出最后风险值。酌情筛查早孕期筛查，有三个截断值高危进行CVS确诊(1%)低危终止筛查中危继续接受中孕期筛查综合早、中孕期筛查结果进行风险评估和处理效果检出率为85%时，假阳性率1%，25%需中孕筛查酌情筛查具有最高的效价比建议我科用酌情筛查早孕期胎儿超声筛查NT通过超声检测早期胎儿颈部半透明层厚度联合血清标志物更有效评估唐氏胎儿筛查时间的选择早孕期胎儿超声筛查的时间为11-13+6周经腹还是经阴超声？由于经腹探头频率的增加，分辨率不断提高，经腹几乎取代了经阴道超声检查李胜利,等.早孕期胎儿超声筛查.中国产前诊断杂志(电子版)2012,4(3):23-2721三体综合征二级预防模式10111213141516171819202122232425…40早孕期筛查中孕期筛查B超NT羊水穿刺脐静脉血穿刺绒毛取样•早孕期筛查二联(NT,PAPP-A)三联(NT,PAPP-A,β-hCG)•中孕期筛查-唐氏筛查三联(AFP,uE3,β-hCG)四联(AFP,uE3,β-hCG,InhA)•得到最终风险值•产前诊断产前筛查ACOG于2007年发表产前筛查指南推荐应向在早孕期就诊的孕妇提供早孕期和中孕期联合的筛查方法(整合筛查或序贯筛查)。筛查策略应根据是否能进行CVS和超声操作者是否经过NT测量的培训来决定如果不能进行CVS，应向孕妇提供整合筛查如果不能进行准确的NT测量，则应向早孕期就诊孕妇提供血清整合筛查，向中孕期就诊孕妇提供中孕期联合筛查。ACOGPracticeBulletinNo.77:Screeningforfetalchromosomalabnormalities.ObstetGynecol