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医学遗传学遗传咨询——产前诊断PrenatalDiagnosis苯丙酮尿症先天愚型软骨发育不全综合症13三体综合症无脑儿视网膜母细胞瘤•病案：李某，男，32岁；林某，女，29岁。自述现已有一个智力低下儿子，5岁，医院诊断为先天愚型；2年前再次妊娠，于妊娠9周时流产；现第三次妊娠20周，担心再次生育智力低下患儿前来进行遗传咨询。1、定义2、适应症3、基本方法产前诊断1、定义Prenataldiagnosisistestingfordiseasesorconditionsinafetusorembryobeforeitisborn．Theaimistodetectbirthdefects．产前诊断(prenataldiagnosis)又称宫内诊断。是在遗传咨询的基础上，对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断。1、定义产前诊断是优生的重要措施之一产前诊断适应症1、风险高、危害大的遗传病；2、目前已有针对该病进行产前诊断的方法。适应症(1)孕妇年龄≥35岁。(2)夫妇一方染色体异常或曾生育过染色体病患儿。(3)曾生育过某种单基因病患儿、AR或XR遗传病携带者。(4)曾生育过先天畸形患者。(5)有原因不明的流产、死产、畸胎和新生儿死亡史等。(6)具有遗传病家族史又系近亲婚配的孕妇。(7)夫妇之一有致畸因素接触史。(8)羊水过多、宫内生长发育迟缓或疑为严重宫内感染的孕妇。非侵袭性（non-invasive）影像学：超声波、X线、CT、磁共振母亲血清与尿液成分检测侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检查3、产前诊断方法影像学：超声波、X线、CT、磁共振（P214）超声波检查（最常用）：操作简单、无创伤超声筛查：针对某些有比较特定的结构异常表现的遗传病。如：21三体超声诊断：针对以形态异常为主要表现的遗传病。如：神经管畸形、内脏畸形等。此外还可用于胎心和胎动的动态观察，胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作等。非侵袭性（non-invasive）遗传学超声（geneticsonogram）母亲血清与尿液成分检测间接指标，主要用于筛查。先天愚型患儿：母亲血清中AFP↓、hCG↑、uE3↓开放性神经管畸形：（1）妊娠期应用超声波检查胎儿，可准确地查出无脑儿和脊柱裂畸形；妊娠期进行胎儿X线摄片检查可以发现无颅骨。（2）妊娠期孕妇血清及羊水中甲胎球蛋白升高。（3）妊娠期孕妇血浆及尿中雌三醇浓度显著降低，这是由于胎儿肾上腺皮质发育不全，皮质激素降低所致。非侵袭性（non-invasive）①羊膜穿刺法(amniocentesis)时间：妊娠18～22周离心外观上清液细胞测定酶含量核型分析基因诊断体外培养提取DNA基因诊断核型分析生物化学分析②绒毛取样法（chorionicvillussampling，CVS）时间：妊娠11～13周测定酶含量核型分析基因诊断诊断宫内感染诊断血液系统疾病宫内治疗③脐带穿刺术（cordocentesis）时间：妊娠22-26周宫内治疗直接观察胎儿抽取羊水或胎血作各种检查④胎儿镜检查（fetoscope）时间：妊娠20~28周最理想?非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检查产前诊断方法新进展：1、植入前诊断（preplantationgeneticdiagnosis）2、孕妇外周血中胎儿细胞（fetalcells）或胎儿DNA（fetalDNA）检查植入前诊断（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断胚胎是否具有遗传异常，选择没有遗传学疾患的胚胎植入子宫，从而获得正常胎儿的诊断方法。取材：极体、6~8细胞期卵裂球、囊胚期滋养层细胞植入前诊断（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)体外受精6～8细胞期，获得1～2个细胞染色体或基因诊断（FISHorPCR）植入植入前诊断（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)1990年英国首例PDG婴儿出生。目前已应用PDG的10种疾病。AD：Huntington舞蹈症、强直性肌营养不良症、腓骨肌萎缩症。AR：β-地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、镰状细胞贫血性连锁遗传病：脆性X染色体综合征、进行性肌营养不良、血友病滋养细胞粒细胞淋巴细胞有核红细胞1、孕妇外周血胎儿有核细胞孕妇外周血中胎儿遗传物质检查2、孕妇外周血中胎儿游离DNA唐氏综合征产前筛查1886年英国医生LangdonDown首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病命名为唐氏综合。1959年法国遗传学家Lejeune证实此症是由于21号染色体三体所致，故又名21三体综合征。最常见的一种染色体疾病，在新生儿中发病率1/600～1/800，随孕妇年龄增加发病率升高。我国每年有26600例唐氏儿出生，平均20分钟就有一个唐氏儿出生。目前，我国已有100万例。21-三体核型图谱主要特征：先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形。特殊面容：脸扁平、塌鼻梁、眼距宽、外眼角上斜、张口结舌、流涎等；通贯掌、身体畸形、肢体短小、发育不良、肌张力低下等。多发畸形–智力迟钝(智商通常50)–先天性心脏发育畸形(46%)–消化系统发育畸形(7%)–听力障碍–视力障碍(70%；视力严重障碍3%)–白血病(3%)–60岁出现临床痴呆症状(66%)–脑组织出现Alzheimer病相关病理改变疾病的偶发性：每个孕妇都有生育唐氏患儿的可能。无有效治疗措施：只能通过产前诊断选择性流产,预防患儿出生。预防疾病的经济因素：DS发病率低，并非每位孕妇都有作产前诊断的必要；而且产前诊断是侵入性检查，可能会引起0.5%左右的自发性流产。所以先进行筛查，阳性者进行产前诊断。为什么要进行孕期唐氏筛查唐氏筛查覆盖的人群原则上所有的孕妇均应进行唐氏筛查。以往用年龄（35岁）作为产前诊断指征。但是若对高龄孕妇（≥35岁）进行唐氏筛查，检出率约30%，也就是说70%的唐氏儿会漏诊。应注意：高龄因素本身是传统产前诊断指征，而且筛查的效率尚达不到100%，因此对这类孕妇，医师应详细解释筛查的优越性和局限性，仍留给孕妇选择侵入性产前诊断的机会。胎儿颈项透明层（nuchaltranslucecy,NT)胎儿颈部半透明组织厚度，是10～13孕周围绕在胎儿颈项后部流动性的半透明蛋白膜。NT常用的判断指标为妊娠10～14周时，NT≥2．5mm视为异常；14～22周时，NF≥6mm视为异常。超声检查和先天愚型1.21三体：fb-hCG↑AFP↓uE3↓2.18三体：fb-hCG↓AFP↓uE3↓3.NTD：AFP↑孕中期生化筛查填写唐氏筛查申请单应注意的问题1.孕早期筛查时间9-13+6周；孕中期筛查时间15-20周。2.最重要的是孕周应准确：建议每例孕妇行超声检查，孕周的确定以早孕期测量胎儿头臀径最为精确；因为孕周是直接影响孕妇筛查风险的关键因素，不准确的孕周易导致“假阳性”或“假阴性”的结果。3.孕妇的年龄、体重亦是影响孕妇筛查风险的关键因素，请准确填写相关信息。孕妇体重应为抽血当天体重。关于唐氏筛查的几个概念1、MOM值：取每一孕周正常妊娠人群检测值得中位数代表该孕周下的最正常水平。用同孕周下每例筛查病例的实际测定值与中位数的比值来代表该测定值偏离正常的程度。该比值即为中位数倍数（multipleofmedian,MOM）•MOM=实际测量值•该孕周正常妊娠人群测定中位数值所有实际测定值都必须先转换为MOM值再进行唐氏综合征风险计算。2、检出率(detectionrate,DR），DR值体现了一个产前筛查体系的检出能力。DR=产前筛查为高危的唐氏妊娠人群所有唐氏妊娠人群•3、假阳性率（falsepositiverate,FPR）•FPR=经过产前筛查被识别为高危的正常妊娠人数•所有参与筛查的正常人数假阳性率越低，说明这个系统的准确性越高。国内外的临床实践和科学研究习惯上将假阳性率控制在5%左右，此时的风险切割值在1/250-1/270，检出率在60-70%。•所以唐氏筛查的漏诊率高，约30-40%，绝大多数漏诊发生在1/270或1/380风险1/1000关于唐氏筛查的几个概念检查结果的意义阴性的意义:一个阴性的筛查报告并不能完全排除患有唐氏综合症及染色体异常的可能性,其只表明同其它胎儿相比,患有唐氏综合症胎儿的机会很低。阳性的意义:一个阳性的筛查报告只表明患有唐氏综合症的机会较其它胎儿高,为了进一步证实胎儿是否患有异常的胎儿,建议进行产前诊断作染色体检查。唐氏筛查的遗传咨询若孕妇在产前筛查之前未行超声检查，则建议筛查阳性结果者接受超声诊断。超声诊断既可排除诸如结构性畸形等病理情况，又可进一步确定孕周的正确与否。若超声检查孕周无误，筛查阳性孕妇视为高危之列。若孕周有误，则使用超声确定的孕周重新计算风险率。唐氏筛查的遗传咨询对于产前筛查确定的21三体、18三体高风险孕妇，医生应在核对孕周后建议其进行侵入性产前诊断，行胎儿染色体核型分析以排除染色体病。对于NTD高风险孕妇（AFP↑），应建议超声检查排除胎儿结构异常。唐氏筛查的遗传咨询若孕妇筛查结果阴性（低风险），应告知孕妇所用筛查方法的检出率，即使筛查结果为阴性也不能排除生育唐氏儿的可能性。最紧迫任务：新方法的探索：提高检测的准确性与检出率、降低检测过程中的假阳性率和假阴性率。sd_bao@sina.com胎儿DNA来源和特点来源：1胎儿细胞通过胎盘渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿DNA残留下来；2胎儿细胞凋亡；3胎盘滋养层细胞的凋亡基本特点：1含量有一定的变化规律。妊娠第4周开始可检出胎儿游离DNA，随着孕周增加而增加，存在个体差异，平均浓度。2分娩后短时间内消失，平均半衰期为16.3min(4-30min)，2h就无法检出。再次妊娠不影响检测结果。3DNA片段较小，平均166bp左右。常规技术很难检测理论模型母亲Chr21：95×2=190母体外周血中Chr21=190+10=200以21-三体为例：100DNA单位/毫升血浆。其中，95个单位来源于母亲，5个单位来源于胎儿通过大规模并行测序，获得分布在每条染色体上的真实的核酸片段数量，经过计数与比较：正常胎儿或者21-三体胎儿正常胎儿Chr21：5×2=10母亲Chr21：95×2=19021-三体胎儿Chr21：5×3=15母体外周血中Chr21=190+15=205非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检查临床试用范围所所有所有12-24周单胎或双胎人群，包括IVF人群孕周超过20周，错过做唐氏筛查的孕妇。高龄孕妇，分娩时年龄超过35岁。（丈夫年龄超过40岁。）唐氏筛查高风险或临界风险。唐氏筛查高危，对侵入性检查有顾虑的孕妇。唐氏筛查高危，有做侵入性检查禁忌的孕妇。（胎盘低置，先兆流产，感染等）非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检查不试用范围所所有有直接产前诊断指征的孕妇（B超提示胎儿多发畸形）多胎的孕妇夫妻双方有明确染色体异常的孕妇。胎儿怀疑有微缺失综合征或其他染色体结构异常的。经过可能引入外源性DNA治疗的孕妇（异体输血，抑制或免疫治疗。）非侵袭性（non-invasive）母亲血清与尿液成分检测影像学：B超、X线、CT、磁共振侵袭性（invasive）羊膜穿刺法绒毛取样法脐带穿刺术胎儿镜检查无创产前基因检测的优势：所所有准确性高于99%；早期诊断，12孕周即可检测；减少妊娠晚期引产对孕妇造