氢气医学研究进展

氢气医学研究进展2016-05-08氢思语《氢思语》寄语：今天参加上海体育学院举办的研究生学术交流会，介绍了氢气医学和运动医学发展概况，许多许多表示对氢气医学有兴趣，也积极关注《氢思语》公众号。为了感谢大家的厚爱，专门将最近泰山医学院附属医院副院长贾庆卫教授的综述文章介绍给大家，相信对过去不十分了解这一领域的同学有一定帮助。氢气作为一种简单安全有效的方法，有可能和运动锻炼一样，不仅受到学术界的重视，也会成为一种日常亲民的健康促进手段。让我们一起见证氢气医学辉煌时代的来临。最近《氢思语》氢气相关文章：氢水对大强度运动伤的保护作用氢气在运动医学领域的研究开展氢气医学研究先要明确研究类型氢气医学应该朝疾病一级预防方向迈进解释氢气医学效应不应过于简化氢水抗抑郁研究详解：《氢水对小鼠抑郁样行为的影响》纪念DNA节，讲氢气医学革命中国氢气产业热闹非凡氢气是一种无色、无嗅、无味且具有一定还原性的双原子气体,溶解度低,不能被机体大量吸收，所以，氢气在生物体内的作用一直未被人们重视。直到2007年Ohsawa等[1]证实，吸入2%的氢气能选择性清除羟自由基(.OH)和过氧亚硝基阴离子(ONOO－)，显著改善大鼠脑缺血再灌注损伤，从此启动了氢气分子生物学研究热潮。2008年Buchholz等[2]证实，氢气可以减轻大鼠肠移植过程的炎性反应，具有显著抗炎作用。此后氢气的抗氧化、抗炎作用被大量的动物实验研究所证实[3-5]。由此氢气开始广泛应用于基础实验研究。众多学者在动物模型上验证了氢气对神经病变、心肺疾病、肝肾损伤、糖尿病等的保护性作用，并尝试将氢气应用于部分临床研究中，并取得了一定成功，如糖尿病、代谢综合征、血液透析、运动损伤及肌肉疾病、类风湿性关节炎等，显示出氢气应用于临床的极大可能性，现将氢气应用于临床方面的研究进行综述。1氢气在临床疾病中的应用1.1心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注损伤可以造成心脏细胞凋亡增加，启动一系列炎性反应，严重影响心脏功能。如何减轻心肌缺血再灌注急性期的损伤一直是大家关注的热点。研究表明，大鼠吸人2%氢气可显著减轻心肌缺血再灌注损伤后的氧化应激和梗死面积,且不影响血流动力学参数,因此认为氢气可以预防左心室重构[3]。最近通过对大鼠心脏冠状动脉左前降支梗死模型的研究发现，富氢盐水可以减少心脏缺血再灌注损伤时丙二醛(MDA)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达，减少心肌梗死的面积，提高了左心室舒张压和收缩压[6]。1.2器官移植损伤有研究表明，氢气可以减轻大鼠肠移植过程的炎性反应，具有显著抗炎作用[2]。Cardinal等[7]在大鼠异种肾移植模型上证明,饮用富氢水改善了移植后的肾功能,减缓了移植性肾病的进展,减轻了氧化损伤并降低了炎性介质的产生,最终提高了动物的存活率；而且该团队还证明，氢气对移植肺同样具有显著的保护作用[8]。1.3糖尿病及其皮肤损伤动物实验研究表明，在1型糖尿病大鼠中，氢气可以增强胰岛素敏感性，降低血糖水平，还可以影响胰岛素通过信号传导途径，增强肌肉细胞摄取葡萄糖的能力；而在2型糖尿病大鼠中，氢气则可以改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素释放，降低血糖水平[9-10]。临床研究方面，给予糖尿病患者饮用富氢水，可以降低患者血浆带电荷低密度脂蛋白及胆固醇和尿液中8-异前列腺素水平，改善患者的糖耐量[11]。同时富氢水可以显著减少皮肤成纤维细胞内O2-含量，稳定线粒体膜电位，明显提高细胞抗氧化能力，降低丙二醛（MDA）含量，改善由高糖和甘露醇诱导的人皮肤成纤维细胞氧化损伤[12]。1.4代谢综合征研究证实氧化应激在代谢综合征病情进展中起着重要作用[13]。给予2型糖尿病伴肥胖小鼠模型，长期饮用富氢水后，肝MDA水平、脂肪含量以及血糖和血TG水平都降低[14]。临床患者饮用富氢水后，血清HDL功能得到改善，TC、LDL水平、载脂蛋白(Apo)B-100水平显著下降，尿液中超氧化物歧化酶（SOD）增加、脂质过氧化指标明显降低[15-16]。这些研究说明，氢气能够改善脂质代谢紊乱和糖代谢异常,对代谢综合征具有一定的治疗作用。另一项研究中，给68名受试者，34名饮用富氢水900ml/d和34名饮用无氢气对照安慰剂；分早中晚三次，每次300毫升，连续10周；结果发现，富氢水能激活胆固醇流出调节蛋白活性，促进细胞内胆固醇的流出，加强高密度脂蛋白抗动脉硬化和降血脂功能；这一研究提示，氢水对控制人类高脂血症和预防动脉硬化具有潜在效果[17]。1.5血液透析研究发现，在透析液中溶解一定浓度的氢气，可以降低血清1-甲基胍以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和髓过氧化物酶（MPO）水平，减轻血液透析引起的炎性反应，降低透析过程中白蛋白的氧化程度[18-20]。研究结果为氢气分子对生物体内氧化损伤的对抗作用提供了直接的证据。最近有研究表明，使用高浓度氢饱和透析液可以治疗长期腹膜透析引起的包裹性腹膜硬化症，这给长期腹膜透析患者提供了一种可能的救命策略[21]。1.6运动损伤及肌肉疾病有研究表明，饮用富氢水可以降低肌肉萎缩、多发性肌炎/皮肌炎和线粒体肌病等肌肉病患者血乳酸/丙酮酸、空腹血糖、血清基质金属蛋白酶-3和TG等的水平，提示饮用富氢水可能对肌肉疾病有一定的治疗效应[22]。同时研究表明，饮用富氢水，可以减少运动过程中氧化代谢产物的堆积，降低血乳酸的增加程度，影响运动导致的人体酸化趋势,减轻肌肉疲劳[23-24]。结果为运动损伤性疾病的治疗提供新的方向。1.7癌症放射治疗副作用癌症患者在进行放射治疗过程中，会出现不同程度的细胞氧化损伤，49例接受放射治疗的肝癌患者每天饮用富氢水(0.55~0.65mmol/L)，饮用量约1.5~2.0L/d，持续6周，可以提高患者抗氧化能力，降低氧化应激水平，改善生活质量，但不影响放射治疗的效果[25]。这可能是氢气的自由基清除作用，或者是氢气激活了人体内可以对抗放射损伤的保护机制，为降低临床放射治疗对人体产生的不良反应提供了更多选择。另外，有研究表明，采用高浓度富氢水和一种常用抗癌药5-氟尿嘧啶联合使用，可以明显增加后者抗肿瘤效果，而且可以明显延长肿瘤动物寿命[26]。1.8脑梗死依达拉奉是用于脑卒中治疗的抗氧化药物，主要通过其自由基清除，对抗炎性反应，保护脑屏障的作用，减轻缺血区脑水肿；临床研究中，单纯给予依达拉奉与依达拉奉联合富氢水治疗急性脑梗死比较，结果发现，两者都可以改善脑梗死区MRI相对扩散加权成像的表观弥散系数，但是依达拉奉联合富氢水的效果要优于单纯给予依达拉奉的效果[27]。提示氢气对急性脑梗死具有一定的治疗效应，但其作用机制并不明确，这一作用可能与其自由基清除作用有关，或者是基于氢气保护脑屏障的效应。1.9急性红斑性皮肤病急性红斑性皮肤病主要表现为皮肤红斑，伴发发热和（或）疼痛，在其病程进展过程中会出现炎性反应，毒性氧自由基产生。有研究显示，通过静脉注射饱和氢气盐水的方法，患者静脉输入饱和氢气盐水0.5L/d，30min输完，连续3d，可以明显改善患者皮肤红斑以及相关症状，而且对生化指标无任何影响[28]。这可能成为急性红斑性皮肤病临床治疗的另一新方法。1.10类风湿性关节炎类风湿性关节炎是一种免疫反应性疾病，在其病程进展过程中,关节软骨和滑膜会出现不同程度的炎性反应和氧化损伤,有研究表明，给予类风湿性关节炎患者饮用高浓度富氢水（4~5x10-6）0.53L/d，连续4周,患者血浆8-羟基鸟嘌呤和C反应蛋白水平下降，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）指标恢复正常及关节炎症状完全消失[29]。氢气对类风湿性关节炎的这种治疗效应可能是通过其自由清除作用，或者是氢气参与机体的免疫调节过程，为治疗免疫反应性疾病提供了新的方式。2氢气治疗疾病的主要给药方式2.1吸入氢气吸入氢气是最基本，也是最经典的治疗方式。2007年Ohsawa等[1]率先利用吸入2%的氢气治疗大鼠脑缺血再灌注性损伤，并在以后的一些试验中逐步证实，吸入低体积分数的氢气，对多种疾病具有良好的治疗作用。2.2饮用富氢水研究证实，饮用富氢水的作用和吸入氢气相似[30]。两种方法都可以起到治疗效应。富氢水是通过电解水，金属镁和水的反应以及高压将氢溶解于水制得。富氢水因其便携、容易应用且安全性较高而逐渐为人们所接受，特别是在健康产品中更是常见。2.3注射富氢生理盐水2009年Cai等[31]在国际上率先提出，富氢生理盐水注射液的给予方式，主要的制备过程为，脱气处理后进行低温预处理，并在注入纯氢气后，进行加压助溶。2.4富氢生理盐水滴眼液Oharazawa等证实，富氢盐水滴眼液可以用于治疗视网膜缺血再灌注损伤[32]。其还应用于眼角膜碱灼伤[33]。动物实验表明，氢气可以抑制硝普钠诱导的视网膜损伤[34]。这种对H2的局部施用，主要通过H2直接扩散到视网膜，以达到减轻视网膜的缺血再灌注性损伤。3氢气分子治疗疾病的可能机制3.1直接的.OH自由基清除作用2007年Ohsawa等[1]首先利用细胞学实验证实了氢气具有选择性羟自由基清除作用，可以减轻大鼠脑缺血再灌注引起的损伤。氢气对视网膜缺血再灌注损伤以及电离辐射引起组织损伤的治疗效应，在组织学水平上说明了氢气的自由基清除作用[32,35]。为氢气的基础研究以及临床应用提供了理论基础。3.2直接的ONOO–自由基清除作用ONOO–可以导致蛋白质残基酪氨酸硝基化，并影响蛋白质功能，所以氢气中和亚硝酸阴离子的效应同样具有重要的意义，动物实验研究发现，给予动物氢气或者富氢水后可以降低硝基酪氨酸的水平[36]。而部分临床实验也同样发现，给予类风湿病人连续饮用富氢水后其硝基酪氨酸的水平亦出现降低，提示氢气的一些生物学效应可能与降低硝基酪氨酸的产生有关[29]。3.3氢气可以调节基因表达氢气对基因表达的调节主要表现为，上调抗氧化系统的表达，以及下调炎性因子的表达；抗氧化系统的上调主要表现在，血红素加氧酶、髓过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等的表达活动增加，而其下调炎性因子的作用主要包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素（1β、6、10、12）以及干扰素γ表达的降低。而有试验也同时证实，氢气可以下调NF-κB的表达[37]。由于氧化-抗氧化系统在人体内氧化应激过程中起着重要的作用，所以氢气对氧化-抗氧化系统的调节作用显得尤为重要。3.4氢气的信号调节功能信号调节系统在人体当中发挥着重要的作用，而研究显示，氢气可能在体内作为一种信号调节分子，其机制尚不清楚。有研究证实，氢气可以降低IgE的高亲和力受体（FcεRI）相关受体型蛋白酪氨酸激酶Lyn磷酸化，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶活性，降低肥大细胞中Lyn磷酸化水平，抑制快速过敏反应[38]。核转录因子Nrf2系统是细胞内重要的抗氧化解毒调节系统，Nrf2是抗氧化酶核心调节因子，可以诱导血红素加氧酶1（HO-1）的表达来对抗氧化应激，保护细胞，避免发生氧化损伤。有实验表明，给予小鼠急性肺损伤模型吸入氢气，可以改善肺氧化损，但是给予Nrf2缺陷小鼠急性肺损伤模型吸入氢气治疗后，小鼠HO-1的生成减少，肺氧化损伤没有得到改善，提示氢气对小鼠肺氧化损伤的作用效应可能是通过Nrf2系统，也为氢气对抗氧化损伤提出新的证据[39]。3.5氢气激活胃的β1肾上腺受体有研究证实通过调节β1肾上腺受体可以刺激胃饿素合成和释放[40]。Matsumoto等[41]研究给予神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病大鼠模型饮用富氢水后，发现氢气可以通过调节胃的β1肾上腺受体，促进胃饥饿素合成和释放，这种激素可以进入大脑,激活多巴胺神经元细胞上的受体,保护多巴胺神经元细胞免受毒素损伤,提示β1肾上腺受体可能是氢气分子在体内的作用靶点。氢气通过不同方式进入机体均能起到保护效应，这种保护效应也许是，氢气在机体内将β1肾上腺受体作为作用靶点，通过β1肾上腺受体发挥作用，这为氢气的保护效应提出新的解释。4展望首先，氢结构简单，分子质量小，可以选择性地中和毒性强的活性氧与自由基，而不影响机体内承担重