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侵袭性真菌病诊断及其经验性治疗LOGOLOGOLOGO内容•真菌分类•概述•诊断要点•治疗原则病因分类按生长形态分五组生长特性致病性真菌1．酵母菌组隐球菌属（新型隐球菌）2．酵母样真菌组假丝酵母菌（念珠菌）属：以白假丝酵母菌最多见，其次热带假丝酵母菌，其他少见有假热带、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星状、都柏林假丝酵母菌等。3．双相菌组组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子丝菌、着色真菌、马洛菲青霉菌等。4．霉菌组曲霉属：烟曲霉菌最多见，黄曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌属(毛霉科)：毛霉、根霉和犁头霉等。5．细菌样菌组放线菌属：衣氏放线菌、牛放线菌、奈氏放线菌、粘放线菌。诺卡菌属：星状诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌。卡氏肺孢菌内容•真菌分类•概述•诊断要点•治疗原则IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7德国一项回顾了1978年至1992年11000例尸检结果的研究显示，IA感染增加了17-60%德国1978︱1992因IA导致的死亡率增长了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，达87-90%曲霉已成为最重要的致病真菌中国医院内SFI发病率在近20年也日趋增高美国1980︱1997中国近20年1.KullbergBJ,OudeLashofAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses.EurJMedRes.2002May31;7(5):183-912.刘正印,盛瑞媛,李旭丽等.院内真菌感染149例分析.中华医学杂志2003年3月第83卷第5期399-402IA发病率呈增长趋势MartinoR,SubiràM.Invasivefungalinfectionsinhematology:newtrends.AnnHematol.2002May;81(5):233-43HSCT和SOT为IA高发人群TransNet项目2001-2006年间1181位移植患者IFI调查结果造血干细胞移植（n=829）实体器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隐球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%PappasP.,etal.ICAAC2007传统诊断率低下易导致IFI漏诊1.PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica2006;91:1068-1075.2.ChamilosG,LunaM,LewisRE,etal.Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinatertiarycarecancercenter:anautopsystudyovera15-yearperiod(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.内容•真菌分类•概述•诊断要点•治疗原则现代诊断观念倡导分级诊断念珠菌血症的高危因素TortoranoAM,BiraghiE,AstolfiA,etal.EuropeanConfederationofMedicalMycology(ECMM)prospectivesurveyofcandidaemia:reportfromoneItalianregion.JHospInfect.2002;51(4):297-304IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601环境是IA危险因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.诊断构成要素二IFI感染无特征性临床体征临床体征肺部是IA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60肺炎和持续高热是IA主要临床特征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601CT影像学检查有助于IA的诊断0102030405060708090100≥1个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气新月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征1.GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-92.CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia曲菌病肺部病变影像学的动态变化晕轮征---atypical---新月征时间Day0714CAILLOTetal.JClinOncol2001;19:253Unequivocal‘Halosign’surroundinganoduleHerbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.SmallvesselangioinvasionHalo肝脾念珠菌病（公牛眼）诊断构成要素三早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染微生物学1,3-β-D葡聚糖试验（G试验）•诊断的敏感性为63~100%;•诊断的特异性为74~100%;•缺陷在于容易假阳性，且无法区分真菌的种类•除了合接菌属外所有真菌细胞壁中有1,3-β-D葡聚糖，而原核生物、病毒和人类细胞壁中无之。GM明显提高lA临床诊断率•GM检测可以明显提高lA患者的临床诊断率；•GM阳性结果较痰培养曲霉菌阳性提前出现(10.0±4.1)天5)天]；•比主要影像学证据提早出现(12.6±5.7)天[(6~22)天]GM(半乳甘露聚糖)检测诊断率诊断阳性率移植科住院的血液病高危患者（141例）临床诊断（9例）拟诊（94例）有影像学资料（92例）无影像学资料（2例）影像学11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595GM可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595诊断构成要素四在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据组织病理学内容•真菌分类•概述•诊断要点•治疗原则改变诊断观念成功诊治IFI的核心环节、侵袭性真菌感染诊断关键挽救患者生命侵袭性真菌感染治疗策略预防用药经验性治疗抢先治疗目标性治疗高危患者拟诊临床诊断确诊感染过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略经验性抗真菌治疗的定义粒缺发热患者经广谱抗生素治疗4天以上无效或起初有效但3～5d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60为何需要经验性抗真菌治疗？–真菌诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊过迟，或仅在尸检中得以证实早期经验性抗真菌治疗可极大改善患者预后11.1%0%10%20%30%40%12小时12-24小时24-48小时48小时12小时后平均死亡率为33.1%†院内死亡率(%)*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。†P=0.169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.•12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%•超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%（一）侵袭性真菌感染的主要高危因素（1）多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭*COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素*包括肝，肾，心脏功能衰竭严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU真菌感染的可能临床表现表现念珠菌感染曲霉感染发热＋＋＋＋＋＋＋＋多关节痛＋＋无氮血症＋＋无皮损＋＋(豆腐样坏死)＋肝损害＋＋罕见鼻窦症状和体征无＋＋呼吸系统症状和体征无＋＋＋脑部症状和体征不常见＋＋ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38–43•随着抗真菌治疗药物的广泛应用，深部真菌感染的菌种也有变迁：–念珠菌的比例有所下降，在念珠菌属里白色念珠菌亦有所减少;–曲霉菌和隐球菌的比例大大升高;–耐药真菌的比例亦明显升高确定初始治疗方案经验性抗真菌治疗药物的初始选择：应该了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作为化疗的真菌预防性治疗（产生耐药性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多），该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要；原则：兼顾酵母样菌和霉菌！GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.Anti