侵袭性肺部真菌感染的诊断标准

侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则南方医科大学南方医院呼吸科程远雄主要内容侵袭性真菌感染概述指南介绍治疗病例分享杨xx女30岁因“发热10余天，全身红斑、丘疹伴瘙痒7天”，体温高达39.6℃，当地医院就诊，诊断为“上呼吸道感染”，予静滴“氨卞青霉素”等治疗,略有好转，但红斑、丘疹逐渐蔓延至全身，部分皮损融合呈片状。来我院以“发热原因待查（风疹，伤寒）”收入。既往史：“慢性肾功能不全”病史约8年，。查体：全身可见红斑、丘疹，部分皮损融和成片状。双侧大腿内侧可见数个核桃大小水疱，水疱清亮，未破裂。尼氏征（+）。胸腹部皮肤可见少量糜烂。双下肢凹陷性水肿（＋）。血常规示：WBC14.13G/L，NEU10G/L，RBC3.20T/L，HGB95g/L，PLT158G/L；血生化示：CRP87mg/L，UA735umol/L，TCO218.5umol/L，CR378umol/L，BUN18.8mmol/L；TB-Ab（-）06年07月28日06年08月01日06年07月28日概述侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的发病率明显上升造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植的广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用各种导管的体内介入、留置等IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一长期保留插管、全胃肠外营养、输血、外科手术50001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000Martinetal.NEJM(2003)348;1546-1554YearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-5419811986199119960.60.40.20.0每10万人中的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病2002年南方医院分离的主要病原菌及耐药情况---第四季度从各种临床标本614菌株编号菌名株数构成比(%)_1铜绿假单胞菌8914.52白色念珠菌6610.73表皮葡萄球菌609.84金黄色葡萄球菌569.15大肠埃希菌508.16肺炎克雷伯菌467.57肠球菌416.78热带念珠菌304.99不动杆菌203.310近平滑念珠菌193.111阴沟肠杆菌162.62003年南方医院分离的主要病原菌及耐药情况---第4季度从各种临床标本786菌株编号菌名株数构成比(%)1白色念珠菌12015.32铜绿假单胞菌11114.13大肠埃希菌8310.64金黄色葡萄球菌638.05表皮葡萄球菌607.66肺炎克雷伯菌496.27肠球菌445.68不动杆菌315.89热带念珠菌384.810嗜麦芽窄食假单胞菌324.12004年死亡病人59例次医院感染病例致病菌的种类(37人，76株)种类株数种类株数真菌25G＋17白色念珠菌9粪肠球菌6未分型真菌5表皮葡萄球菌5热带念珠菌5金黄色葡萄球菌3毛霉菌2溶血葡萄球菌2平滑念珠菌2屎肠球菌1克柔念珠菌1G－11光滑念珠菌1大肠埃希氏菌4非发酵菌23肺炎克雷伯氏菌4铜绿假单胞菌9奇异变形杆菌1鲍曼不动杆菌5阴沟肠杆菌1嗜麦芽窄食假单胞4液化沙雷氏菌1洋葱伯克霍尔德4厌氧菌1无色杆菌属1脆弱杆菌1侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则结合中国国情参照欧美国家的相关诊断与治疗指南中华内科杂志August2006,Vol45(8)687-700中国侵袭性肺部真菌感染工作组王爱霞中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科翁心华复旦大学附属华山医院感染科邓伟吾上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科陈文彬四川大学附属华西医院呼吸科何礼贤复旦大学附属中山医院呼吸科胡必杰复旦大学附属中山医院呼吸科姚婉贞北京大学第三医院呼吸科蔡柏蔷中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科谢灿茂中山大学附属第一医院呼吸科施毅南京军区总医院呼吸科陈佰义中国医科大学附属第一医院感染科周新上海交通大学附属第一人民医院呼吸科徐英春中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科李若瑜北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心定义侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性继发性引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等侵袭性念珠菌病白念珠菌45%-58%非白念珠菌光滑念珠菌12%-24%近平滑念珠菌7%-21%热带念珠菌10%-12%克柔念珠菌2%-4%PfallerMA.JCM2002;40:3551-3557.念珠菌属是最常见的分离菌株一项关于血液感染的全国监测研究光滑念珠菌16%白色念珠菌54%近平滑念珠菌15%热带念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.诊断标准IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床特征：主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。晕轮征D0-5空气新月征D10-20气腔实变D5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9NeutropeniaIPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学微生物学检查：1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4.支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；6.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学检查方法项目指标方法标本抗原甘露聚糖(GM)ELISA血清、BALF抗体IgG,IgMELISA血清mRNAmRNA片断实时PCR血清、BALF微生物曲霉菌菌丝或生长涂片、培养血清、痰、BALF病理曲霉菌菌丝病理活检标本确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。诊断IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋*＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IPFI的三个级别拟诊至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时应注意保护环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。靶向预防当艾滋病患者外周血CD4＋200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋200/µl后3个月。当外周血CD4＋50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。拟诊治疗即通常所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。确诊治疗即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。侵袭性真菌病的治疗确诊：根据病情严重程度，相关器官功能和对药物的耐受程度综合衡量，选择伊曲康唑、两性霉素B（包括脂类制剂），伏立康唑、卡泊芬净，极重度患者可考虑联合应用唑类+两性霉素B/棘白菌素。疗程视治疗反应和真菌类型及感染部位而定。临床诊断：参照确诊病例的治疗拟诊：选择强效、广谱和安全性高的药物，但需结合临床考虑和选择。若试验性治疗5-7天（最多10天）无效则停药。各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、