重症常用生物标记物

重症常用生物标记物郴州市第一人民医院重症医学科王盛标生物标记物简介生物标志物是一种能够判断疾病发生、发展和预后的指示物。根据特性可将其分为小分子生物标志物、大分子生物标志物、复合生物标志物和生物种群标志物。生物标志物可用于疾病的诊断和分类，监测疾病的发展和严重程度，检验临床治疗效果，预测个体发病的风险，并可用于高危人群筛查生物标志物的选择需要详尽和严格的临床验证，并考虑其在特定临床情况下使用的可行性和易用性。将生物标志物与其他检测手段联合应用，有助于更加早期、快速而准确地诊断疾病和判断病情，从而为临床治疗提供依据。重症医学常用生物标记物感染相关生物标记物：PCT、CRP、TEM-1、G试验/GM试验心肌损伤相关生物标记物：cTnI、NT-proBNP、D-Dimer肾脏损伤相关生物标记物：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NGAL、血清胱抑素C神经损伤相关生物标记物：S-100B、烯醇化酶(NSE)降钙素原PCT血清降钙素(CT)的前肽物质由116个氨基酸组成的糖蛋白质半衰期20-24h无激素活性，健康人水平极低感染后4小时即可检测，6小时内急剧升高，6-24小时维持在该水平，不受体内激素水平影响，稳定性好。降钙素原PCT产生通过病原微生物分泌的毒素（细菌内毒素）直接诱导细胞内信号传导产生间接通过促炎因子（白介素1、6、8及肿瘤坏死因子）诱导产生介导宿主细胞进行免疫应答产生参考值（ng/ml）说明PCT0.1正常人（基本没有细菌感染）0.1-0.25轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶段0.25-0.5局部感染0.5PCT≤2很大可能为全身细菌感染，但应排除是否为出生小于48h的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态；或继发于细菌之上的真菌感染2PCT10全身感染PCT≥10严重脓毒症或脓毒性休克PCT的值与感染程度关系新生儿出生后2d内PCT生理性增高，最高达21ng/ml长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml降钙素原PCT的临床应用全身严重细菌感染和脓毒症胆道感染急性胰腺炎尿路感染腹腔感染真菌感染PCT在感染诊断和抗生素使用流程图疑似感染血流动力学不稳定是否抗生素PCT升高是不用抗生素否抗生素观察、2-4小时后评估急诊部门中以PCT引导的抗生素治疗0.1ng/mL0.1-0.25ng/mL0.25-0.5ng/mL0.5ng/mL强烈建议不用抗生素建议不使用抗生素建议可以使用抗生素强烈建议使用抗生素在6-24小时后追踪PCT可以在下述情况下首次使用抗生素：呼吸道或血液动力学的不稳定威胁生命的合并症需要入住ICUPCT0.1ng/mL:CAP且PSI为V或CURB-653，COPD且GOLD为IVPCT0.25ng/mL:CAP且PSI为V或CURB-652，COPD且GOLD≥III局部感染（脓肿、积脓症）宿主抵抗力减弱（例如：免疫抑制而非皮质甾类）并发感染需要使用抗生素考虑使用PCT来追踪病程如果开始使用抗生素：在病程第3，5，7天重新测量PCT停用抗生素,使用上述相同的临界值如果PCT初始数值10ng/mL，那么停用抗生素直到PCT峰值下降到80-90%如果初始PCT值仍然持续偏高，那么考虑治疗失败（例如：抗药性株，积脓症，ARDS）门诊患者：根据上次PCT结果决定抗生素使用时间：0.25-0.5ng/mL：...3天0.5-1.0ng/mL：.....5天1.0ng/mL：.........7天CAP:社区获得性肺炎PSI：肺炎严重指数CURB-65：根据混淆性、血清尿素、呼吸速率、血压，年龄大于65岁的基础上的肺炎严重度的评分制度COPD：慢性阻塞性肺病GOLD：慢性阻塞性肺病的评分系统ARDS：急性呼吸窘迫综合征对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标细菌感染后快速升高细菌感染时高的灵敏度和特异性感染的严重程度快速反映抗生素的治疗效果早期鉴别诊断改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性疾病严重程度及预后评估治疗决策的支持（下降50%/日提示治疗有效）假阳性分析手术创伤，多处创伤，术后前两天出生48h以内的新生儿严重烧伤中暑器官移植：肝肾、心脏移植免疫刺激药物血液透析因此，PCT的“绝对值”不是感染诊断的良好指标，除非在PCT值非常高（36ng/ml）的时候。尤其存在部分检测设备不具有溯源性。PCT的动态变化能够更加准确的反映感染的存在。假阴性分析感染早期（6-12h后重新检测）之前进行过有效的抗生素治疗（用药史）局部感染（肾炎、腹腔内感染）因病毒感染引起的肺炎部分检测设备不具有溯源性导致一致性差。反应蛋白CRPC反应蛋白（CRP）是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白，是肝脏在身体发生急性炎症时产生和释放的一种急性期反应物，可作为急性炎症标志物。在肝细胞内持续合成由细胞因子刺激合成后由活化的吞噬细胞（巨噬细胞）释放在急性相6～12h浓度增高24～48h后达高峰临床上按CRP检测灵敏度分为三种形式常规C反应蛋白高敏C反应蛋白全量程C反应蛋白作为心血管炎性病变的生物标志物应用于临床检测范围宽，兼具常规C反应蛋白和高敏C反应蛋白2者的临床意义主要作为感染性指标及病毒和细菌感染的鉴别诊断应用于临床美国疾病控制预防中心（CDC）美国心脏协会（AHA）低度风险中度风险高度风险1mg/L3mg/L10mg/L存在常规炎症，治疗后一周内再次测量100mg/LAdaptedfromRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.建议用于冠状动脉疾病初级预防筛选指标应用于心血管炎症应用于常规炎症严重细菌感染一般细菌感染病毒或细菌感染CRP50mg/LCRP20-50mg/LCRP10-20mg/LCRP在组织损伤、心肌埂塞、手术创伤及放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长，病变好转后又迅速降至正常（半衰期4-6小时），升高幅度与感染的程度正相关。细菌感染CRP迅速升高，而病毒感染则不升高。结果测定不受年龄、性别、贫血、妊娠、高球蛋白等影响。项目名称检测结果临床应用建议高敏CRP心血管疾病1.0mg/L心血管疾病危险性评估为低危险性1.0~3.0mg/L心血管疾病危险性评估为中危险性间隔2周后再次检测一次，去平均值作为观察的基础3.0mg/L心血管疾病危险性评估为高危险性，建议给予抗炎和抗栓同时治疗新生儿3.0mg/L提示新生儿有常规炎症感染常规CRP儿童10mg/L病程大于6-12小时，可基本排除细菌感染或者细菌已被清除10~30mg/L提示病毒感染在抗生素治疗时CRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后再复查30mg/L细菌感染成人10~20mg/L提示可能病毒感染在抗生素治疗时CRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后再复查20~50mg/L提示细菌感染50~100mg/L通常是细菌感染100mg/L提示败血症或侵袭性感染等严重感染病毒感染基本可排除150mg/L第一个72小时，CRP150mg/L提示可能为坏死性胰腺炎CRP假阴性肝功能损害营养状况不良，以及恶液质的病人免疫功能低下或缺损患者一些原发潜在性的疾病（如：慢性粒细胞性白血病）★恶液质：现指癌症、结核、血友病、等疾病晚期所出现的全身衰竭的状态，可看出是由于全身许多脏器发生障碍所致的一种中暑状态，症状是消瘦、贫血、乏力、皮肤呈污秽黄色。G试验与GM试验G试验：又称1,3-ß-D葡聚糖试验，监测真菌的细胞壁1,3-ß-D葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后能持续释放该物质，使血液及体液中该物质含量增高。GM试验：检测的是半乳甘露聚糖（GM），半乳甘露聚糖是广泛存在曲霉和青霉细胞壁的一种多糖，真菌细胞壁表面菌丝生长时释放该物质，是最早释放的抗原。G试验与GM试验临床应用G试验适用于隐球菌和接合菌（毛霉菌）外的所有深部真菌的早期诊断。有较好的敏感性及特异性，假阳性率较低，只能提示是否存在真菌感染，不能确定菌种。GM试验针对侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。曲霉菌感染主要集中在肺部，鉴别定值或者侵袭性生长关键在于是否合成GM。GM试验常可在临床症状出现前5-8天获得阳性结果。G试验及GM试验连续2次结果阳性为有意义的检查结果。G试验与GM试验鉴定范围比较G试验GM试验检测方法光浊法ELISA法检测物质1,3-ß-D葡聚糖半乳甘露聚糖念珠菌属+-镰刀菌属+-隐球菌属-+曲霉菌属++青霉/拟青霉菌属++接合菌纲--G试验的假阳性使用纤维素膜进行血透、或者标本暴露与纱布及含有葡聚糖的材料静脉注射免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或者血液制品链球菌血症多糖类抗癌药物使用化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖进入血液标本污染GM试验的假阴/阳性假阳性使用半合成青霉素尤其哌拉西林/他唑巴坦血液透析自身免疫性肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白质食物和污染的大米假阴性释放入血的GM很快被清除检测前使用抗真菌治疗病情不严重非粒细胞缺乏患者G试验/GM试验临床注意G试验及GM试验检测物质、代谢规律及影响因素不同二者不能互相取代，联合应用可提高侵袭性真菌诊断效应。G试验及GM试验均存在假阳性，多次检测可以降低假阳性率。G试验及GM试验阳性依然需要结合临床判断是否存在真菌感染。经验性早期使用抗真菌药物可以使得GM浓度下降出现假阴性。影响GM试验最常见因素是使用ß-内酰胺类抗生素尤其哌拉西林/他唑巴坦。郴州市第一人民医院侵袭性真菌病诊断流程危险（宿主）因素1无免疫功能抑制患者（1）患者因素：老年、疾病状态、存在念珠菌定植；（2）治疗相关因素：侵入性操作、药物治疗、高危腹部外科手术2存在免疫功能抑制的患者（1）存在免疫功能抑制的证据；（2）高危的实体器官移植者；（3）满足上述无免疫功能抑制的患者中任意一项危险因素临床特征1主要特征存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据2次要特征满足下述可疑感染部位的相应症状、体征，至少1项符合感染的实验室证据（呼吸系统、腹腔、泌尿系统、中枢神经系统1深部组织真菌感染2真菌血症3导管相关真菌血症至少一项危险因素+可能感染部位的1项主要临床特征和（或）2项次要临床特征+至少1项微生物学检查结果阳性至少一项危险因素+可能感染部位的1项主要临床特征和（或）2项次要临床特征或至少1项微生物学检查结果阳性免疫功能抑制的高危患者确诊临床诊断拟诊预防治疗目标治疗参考药物抗菌谱、药物学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性抢先治疗依据检测到的真菌种类而定，治疗足量、足疗程经验治疗综合考虑可能感染的部位、病原菌、预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比1一般治疗首先治疗原发病，尽可能保护并恢复解剖生理屏障，加强对ICU环境的监控2靶向预防对免疫功能抑制的重症患者进行预防治疗；ICU内无免疫抑制的重症患者不进行靶向预防药物治疗免疫调节治疗外科治疗重症医学科抗真菌治疗使用checklist表1.抗真菌治疗分类：□预防治疗□经验治疗□抢先治疗□目标治疗预防治疗：.免疫功能抑制的高危患者的预防使用为；经验治疗：至少一项危险因素+可能感染部位的1项主要临床特征和（或）2项次要临床特征或至少1项微生物学检查结果阳性的治疗为：抢先治疗：至少一项危险因素+可能感染部位的1项主要临床特征+2项次要临床特征或至少1项微生物学检查结果阳性的治疗为；目标治疗：确切的深部组织真菌感染、真菌血症导管相关真菌血症等。2.危险（宿主）因素（1）无免疫功能抑制患者：老年□COPD□糖尿病□尿毒症□冠心病□肿瘤□肝硬化□白血病□多发创伤□存在念珠菌定植□免疫抑制药物治疗□化疗药物治疗静脉营养治疗□放射治疗□侵入性操作□机械通气□高危腹部外科手术□（2）存在免疫功能抑制的患者：系统统性疾病□HIV□高危的实体器官移植□满足上述无免疫功能抑制的患者中任意一项危险因素考虑免疫抑制高危□重症医学