药化课件01药物化学第一章.ppt

第一章绪论introduction课程介绍•特点•使用教材•教师情况•考试形式及内容药物•预防、治疗、诊断疾病•调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康•特殊化学品药物的来源植物药板蓝根、双黄连•天然药物抗生素青霉素、链霉素生化药物酶、维生素•合成药物全合成诺氟沙星半合成阿莫西林•基因工程药物胰岛素基本药物的来源synthesis48.9%Plant11.1%Partsynthesis9.5%Animal9.1%Microbial6.4%Sera2.0%Vaccines4.3%mineral9.1%药物的分类按作用部位分类按治疗疾病分类作用于外周神经的药物作用于中枢神经的药物……化学治疗药抗肿瘤药物……有两个术语译作药物化学PharmaceuticalChemistryMedicinalChemistry中文译名都是药物化学Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationshipsMedicinalChemistry的定义（IUPAC）IUPAC（国际纯粹和应用化学联合会）药物化学•交叉学科•带头学科•朝阳学科“药物化学”（MedicinalChemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。化学与生命科学的交叉学科•化学阐明药物的内在本质•生命科学解释药物作用理论及临床应用基础化学药物化学是药学领域各学科的带头学科化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。第一章绪论创新药物研究新药研究的发现阶段discover新药研究的开发阶段developmentinnovation新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学………………………发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）第一章绪论药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究………………………发展阶段批准与市场极具生气的朝阳学科•对新药的需求不断增加•新技术的发展使其内容不断充实研究内容•化学结构特征、理化性质、稳定性；•体内生物效应、毒副作用；•体内生物转化（代谢）；•构效关系；•作用靶点以及与靶点的结合方式；•药物合成方法；重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系1，结构与命名主要任务•探索新药开发的途径和方法，创制安全高效的新药；•为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；•为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础；使用药物的化学基础化学结构、理化性质药物质量分析性状、鉴别、检查、含量测定药物制剂稳定性、药物间的相互影响、配伍禁忌、剂型选择药物的体内化学（代谢）体内的化学变化，吸收、分布、代谢、排泄第一节药物化学的起源与发展HistoricalDevelopmentofMedicinalChemistry•几千年前，中草药的使用•19世纪初，植物有效成分的提取，为药物化学的形成提供了基础•19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质•20世纪初至60年代，是药物化学飞速发展的年代•近代药物化学发展十分迅速天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1769从酒石中生产出酒石酸1869水合氯醛ChloralHydrate1783从橄榄油中生产出甘油1875水杨酸SalicylicAcid1806从鸦片中发现及分离出吗啡1885安替匹林Antipyrine1818从树叶中分离出叶绿素1888非那西丁Phenacetin1819从咖啡中得到咖啡因1897匹拉米董Aminophenazone1831从胡萝卜中分离得到胡萝卜素1898苯佐卡因Benzocaine1886第一个生物碱——毒芹碱的合成1899阿斯匹林Aspirin1890葡萄糖、果糖、甘露糖的合成1908巴比妥Barbital1901第一个激素药——肾上腺素分离成功1910胂凡钠明Arsphenamine1901阿托品合成成功1912苯巴比妥Phenobarbital1904肾上腺素合成成功1921普鲁卡因Procain1909罂粟碱全合成成功1923米帕林Mepacrin1918麦角胺生物碱制得纯品1924舒拉明钠Suramin年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1921胰岛素分离取得纯品1924硝酸甘油Nitroglycerin1925吗啡的化学结构得以阐明1927帕马喹Pamaquine1926通过光照获得VitD1931丁卡因Tetracaine1928VitC分离出纯品1932海索比妥Hexobarbital1932从睾丸中分离出第一个雄性激素1933磺胺柯定Sulfachrysoidine1933VitC全合成成功1936磺胺Sulfanilamide1936分离出皮质激素并确定化学结构1945氯喹Chloroquine1937VitA全合成成功1945甲硫氧嘧啶Methylthiouracil1939VitB1结构阐明、全合成成功1964甲基多巴Methyldopa1940发现青霉素并分离得到纯品1967可乐定Clonidine1944奎宁全合成成功1967乙胺丁醇Ethambutol1944链霉素分离得到纯品1969格列本脲Glibenclamide1947发现氯霉素并阐明其结构1970甲氧苄啶Trimethoprin天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1950胡萝卜素全合成成功1975硝苯地平Nifedipine1951麦角生物碱结构阐明1979顺铂Cisplatin1952吗啡全合成成功1980吡喹酮Praziquantal1953胰岛素结构阐明1981卡托普利Captopril1953发现利血平1981西米替丁Cimetidine1960VitD3全合成成功1982阿维A酯Etretinate1966PGE1绝对构型确定1984他莫昔芬Tamoxifen1970甲状腺释放因子全合成成功1985氧氟沙星Ofloxacin1972VitB12全合成成功1988西沙必利Cisapride1983青蒿素全合成成功1989米非司酮Mifepristone1988青蒿素新药上市作为药用1989奥丹西隆Odnsetron1993紫杉醇新药上市作为药用1993阿仑膦酸钠AlendronateSodium1994紫杉醇全合成成功1996雷洛昔芬Raloxifen天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代30年代磺胺类药物40年代青霉素类抗生素时代50年代半合成抗生素60年代激素药物时代：皮质激素、口服避孕药70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80年代合成抗生素等90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物阿片吗啡，古柯叶可卡因，金鸡纳树皮奎宁古柯树叶1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛可卡因•1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine•1884年作为局部麻醉药正式应用于临床•在1904年得到ProcaineNOHOOOH2NONO.HClOOHNHO吗啡Morphine•水合氯醛，乙醚•水杨酸阿司匹林开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构的历史阶段。药物化学飞速发展的时代•构效关系“药效基团”，普鲁卡因的发现（1904）；•“代谢拮抗”，磺胺药的发现（30s）；•青霉素的发现半合成抗生素（40s）；•心血管系统药物的开发，硝酸甘油(1924)、利血平(1953)、卡托普利(1981)等；•内源性活性物质的研究，激素,他莫西芬（1984），米非司酮（1989）；•抗肿瘤药物的研究；手性药物•含有手性中心的药物；•一对对映体活性可能不同；•沙利度胺（反应停）海豹胎•R（+）镇静活性；S（-）代谢产物（邻苯二甲酰谷氨酸）有致畸毒性•手性药物约占药物总数的40%；•手性药物以单个对映体供药用；现代药物设计•基于疾病发生机制的药物设计•基于药物作用靶点结构的药物设计（受体、酶、离子通道、核酸）合理药物设计为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanismbaseddrugdesign）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structurebaseddrugdesign）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。第一章绪论候选物候选物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物新药5亿美元，10～15年第一章绪论DNA2%激素和分泌因子11%核受体2%离子通道5%酶28%未知7%受体45%NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶标的分类第一章绪论ReceptorMessengerCellMembraneCellReceptorMessengerCellMembraneCellMessengerCellReceptorCellMembrane受体第一章绪论常见与受体有关的药物受体药物激动或抑制用途M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体可乐定（氯压定）激动高血压肾上腺素能受体普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常肾上腺素能受体特拉唑嗪拮抗高血压肾上腺素能受体沙丁胺醇（舒喘灵）激动支气管哮喘肾上腺素能受体卡维地洛拮抗高血压血管紧张素受体AT1氯沙坦拮抗高血压血管紧张素受体AT1依普沙坦拮抗高血压受体药物激动或抑制用途降钙素受体降钙素激动骨质疏松多巴胺受体D2氟哌啶醇拮抗精神病促性腺激素释放因子受体戈那瑞林拮抗肿瘤组胺受体H1茶苯海明拮抗晕动症组胺受体H2雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡5-羟色胺受体5-HT3利坦色林拮抗止吐药5-羟色胺受体5-HT4莫沙必利激动胃肠运动障碍5-羟色胺受体5-HT1B曲唑酮激动抑郁症5-羟色胺受体5-HT2A/2C氯氮平拮抗精神病白三烯受体普仑司特过敏、哮喘常见与受体有关的药物受体药物激动或抑制用途阿片受体丁丙诺啡激动中枢镇痛阿片受体阿芬他尼激动中枢镇痛阿片受体吗啡激动中枢镇痛催产素受体催产素激动分娩前列腺素受体米索前列醇激动胃肠道溃疡抑生长素受体奥曲肽激动肿瘤胰岛素受体胰岛素激动降血糖雌激素受体雌二醇激动性激素雌激素受体他莫昔芬拮抗肿瘤雌激素受体雷洛昔芬拮抗骨质疏松孕激素受体米非司酮拮抗抗早孕常见与受体有关的药物ENZYMES