趋化因子及其受体

DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY趋化因子及其受体(Chemokines&Chemokinesreceptors)DepartmentofImmunology，ShanghaiMedicalCollegeFudanUniversity洪晓武：[e-mail]imulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokineMassimoGadinaEmail:[e-mail]:Queen'sUniversityBelfastWhitlaMedicalBuilding97LisburnRoadBelfastBT97BLTelephone(work):[phone]Fig.1.Modelforthepotentialanti-inflammatoryeffectsofIL-33.ThedualeffectsofIL-33activityaredepicted.TheprecursorformofIL-33isprocessedinthecytoplasm,possiblybytheactivityofamultiproteincaspase-1–containingcomplexknownasaninflammasome.Oncereleasedfromthecell,IL-33bindsitsreceptorcomplexatthecellsurface.Thiscomplex,whichcontainsST2and(byanalogytootherIL-1receptorfamilymembers)anas-yet-unidentifiedaccessoryreceptorrecruitstheTIRdomain–containingadaptorMyD88toitsintracellulardomainthroughahomotypicTIR-TIRinteraction.Subsequentrecruitmentoftheserine-threoninekinasesIRAK1andIRAK4anddownstreamactivationoftheE3ligaseTRAF6arethoughttodriveNF-κBandMAPKactivationandthesubsequentproductionoftheTh2-specificcytokinesIL-4,IL-5,andIL-13.UnprocessedIL-33accumulatesinthenucleus,whereitactsasatranscriptionalrepressor.NEMO,NF-κBessentialmodifier.SIGGR,singleimmunoglobulinIL-1R-relatedmolecule.趋化因子的结构与功能一、趋化因子概述二、趋化因子受体三、趋化因子的结构特点四、趋化因子的生物学作用五、某些应用趋化因子的发现趋化因子的共性趋化因子的分类趋化因子概述趋化因子的发现起始期(80s中)未形成概念PF4成熟期(80s后)完整概念/分类大量趋化因子高潮期(90s中)发现CCR5新趋化因子及受体1992年只分为ＣＸＣ类(α)：4个保守的Cys，第一个和第二个Cys间隔1个氨基酸ＣＣ类(β)，4个保守的Cys，第一个和第二个Cys相邻1994年发现了Ｃ类趋化因子(γ)缺少第一个和第三个Cys，仅lymphotactin，主要对ＣＤ8+Ｔ淋巴细胞有趋化作用.1995年鉴定了ＣＣ类趋化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和mMRP-21996年又克隆了ＣＸＣ类趋化因子SDF-1/PBSFＣＣ类趋化因子HCC1和TARC1997年发现了第4类趋化因子ＣＸ3Ｃ类趋化因子(δ),不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin）1种，Ｔ细胞、单核细胞和中性白细胞的趋化剂。1992年，国际研讨会建议把对白细胞有化学趋化作用的细胞因子(Chemoattractantcytokines)简称为趋化因子(chemokines)，其特征和功能为:ａ使细胞骨架重排，引起细胞形态改变；ｂ肌动蛋白的聚合与断裂，引起板层足(lamellipodia)的形成和退缩(retraction)；ｃ引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞；ｄ使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高；ｅ产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质；ｆ释放贮存于细胞内颗粒的内容物,如中性白细胞和单核细胞内的蛋白水解酶、嗜碱性白细胞内的组胺和白三烯、嗜酸性白细胞内的细胞毒性物质.而且在非正常生理状态趋化因子和细胞因子细胞因子由非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）和免疫细胞产生；小分子蛋白，分子量约8~80kD；在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）干扰素（interferon，IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）生长因子（growthfactor，GF）趋化因子（chemokine）：趋化性细胞因子细胞因子与趋化因子的区别与联系趋化因子属于细胞因子的一类。趋化因子分子量小，仅8～10KD。细胞因子范围较广，8～80KD。趋化因子功能主要是趋引免疫细胞至感染和炎症部位；细胞因子功能极为广泛：发育、调节、造血、炎症等。趋化因子（chemokine）命名来源于（chemoattractantcytokine）；又称趋化性细胞因子；小分子量蛋白质，70-100氨基酸组成所有有核细胞分泌，血小板、红细胞趋化因子（chemokine）组成性、诱导性表达趋化因子炎症性、内环境稳定性趋化因子对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活趋化因子的分类(半胱氨酸的数量和位置)α(CXC)4个C，近N端两个C分隔多个成员β(CC)4个C，近N端两个C相邻多个成员γ(C)2个C，其中一个近N端Lymphotactinσ(CX3C)4个C，近N端两个C分隔Fractalkine趋化因子的共性小分子蛋白：70－90aa(8－10KD)结构相近：含保守C20－70％aa同源功能类似：具趋化等作用MCP-1APVTCCYNFTNRKISVQRLASYRMCP-2AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3NTSTTCCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4NVPSTCCFTFSSKKISLQRLKSMIP－1αDTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP－1βDTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTESDTTPCCFAYIARPLPREotaxinPTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI309VPFSRCCFSFAEQEIPLRAILCPARCAQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARCNVGRECCLEYFKGARPLRKSLCSDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ部分CC趋化因子N端序列PF-4AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBPLSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNGROMARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGRObMARATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROcMAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIIL-8MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP－10MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIGMKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF－1SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKILNTBLCVLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN部分CXC趋化因子N端序列趋化因子的分类家族统一命名定位表达细胞受体CXC家族含ELR(glutamate-leucine-arginine)Gro/MGSA-CXCL14q12-13N/nTCXCR2Gro/MGSA-bCXCL24q12-13NCXCR2Gro/MGSA-gCXCL34q12-13NCXCR2ENA-78CXCL54q12-13NCXCR2GCP-2CXCL64q12-13NCXCR1/2NAP-2CXCL74q12-13NCXCR2IL-8CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2无ELRPF-4CXCL44q12-13F/EnunknownMigCXCL94q21.21aTCXCR3IP-10CXCL104q21.21aTCXCR3I-TACCXCL114q21.21aTCXCR3SDF-1/PBSFCXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4BLC/BCA-1CXCL134q21BCXCR5BRAKCXCL145p31B/MCXCL16CXCL117p13T/NKCXCR6趋化因子的分类家族统一命名定位表达细胞受体CC家族I-309CCL117q11.2M/TCCR8MCP-1/MCAFCCL217q11.2M/nT/BaCCR2/11MIP-1CCL317q11.2M/nTCCR1/51MIP-1bCCL417q11.2M/nTCCR5RANTESCCL517q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5MCP-3CCL717q11.2M/nT/ECCR1/2/3MCP-2CCL817q11.2M/nT/ECCR2/3/11eotaxinCCL1117q11.2E/BaCCR3MCP-4CCL1317q11.2M/T/ECCR2//311HCC-1CCL1417q11.2MCCR1趋化因子的分类家族统一命名定位表达细胞受体CC家族HCC-1CCL1417q11.2MCCR1HCC-2/Leukotactin-1CCL1517q11.2M/N/LCCR1/3HCC-4/LECCCL167q11.23M/ECCR1/2TARCCCL1716q13CD4+CCR4PARC/DC-CK1/AMAC-1CCL1817q11.2T/B/DCunknownELC/MIP-3bCCL199q13T/B/DCCCR7LARC/MIP-3/exodus-2CCL202q33-3T/B/imDCCCR6SLC/6Ckine/exodus-2CCL219q13T/B/DCCCR7MDC/STCP-1CCL2216q13CD4+CCR4MPIF-1CCL2311q11.2M/TCCR1MPIF-2/eotaxin-2CCL247q11.23T/E/BaCCR3TECKCCL2519p13.2nTCCR9eotaxin-3CCL267q11.23E/BaCCR3ILC/CTACK/EskineCCL279q13nTCCR10MECCCL285qnTCCR10C家族Ly