再生障碍性贫血诊断与治疗研究进展

-1-药物：氯霉素抗惊厥药抗组胺药化学物质和毒物苯杀虫剂电离辐射感染因素肝炎病毒黄病毒，EBV.CMV人类疱疹病毒6，HIV其他病毒免疫性疾病病因先天因素：Diamond-BlackfanAnemiaFanconi’sAnemia获得性再障（60-75%）化学物理生物生存率和死亡率不同严重程度的AA，死亡率有较大差异。一年生存率：SAA-Ⅰ9.6%SAA-Ⅱ27%CAA91.5%随访1-26年死亡率：SAA-Ⅰ91.6%CAA24%流行病学代表地区资料来源年发病率(/10万)欧洲瑞典1.32北美美国0.47-0.73中东以色列0.78亚洲日本1.47-2.40中国东北1.72中国河南1.87再生障碍性贫血诊断与治疗研究进展再生障碍性贫血（aplasticanemia）是由于骨髓造血组织受到多种已知或未知病因的损伤，造成造血功能的下降甚至衰竭，导致全血细胞减少，临床出现贫血，感染和出血等相应症状的一组疾病。再生障碍性贫血诊断与治疗研究进展-2-（3）谷光甘肽转移酶（GST）检测GSTT1和GSTM1的基因型，发现再障或MDS患者中有过度表达GSTT1的无效基因。缺乏GSTT1或者同时缺乏GSTT1和GSTM1的个体有更高的患再障和MDS的危险性。（2）造血细胞凋亡增加重型再障患儿其CD34+细胞的凋亡率明显高于正常对照组发现再障病人的CD34+细胞上预示细胞凋亡和死亡的基因明显增值，并且负调控基因的活动也明显活跃其他研究发现1）HLA型别特征HLA-DR2阳性人群的再障发病率高于一般人群，65%获得性再障患者的HLA-DR2阳性而且75%阳性的病人经过免疫抑制治疗得到了满意的效果。提示某些特殊的HLA-DR基因型是介导重型再障免疫致病机制的遗传学基础。（2）造血调控因子异常IFN-γ和INF-α水平高于正常人再障患者CD34（+）CD38（—）和CD34（+）CD38（+）基因片段的TNF-R1和TNF-R2的表达明显高于正常组.1）T细胞异常AA骨髓中大多数CD4+克隆细胞上有互补性决定区3（CDR3）的一致序列SAA和CAA的淋巴细胞均存在细胞早期活化标志CD69水平的高表达AA血浆和骨髓细胞中可溶性肿瘤坏死因子受体1和2（STNF-R1和STNF-R2）水平远高于正常人.发病机制免疫介导致病机制CD4/CD8比例倒置，异常的TS/CS细胞可以直接抑制造血干细胞生长。-3-鉴别诊断要点骨髓多部位穿刺，尽量进行骨髓活检（胸骨不能作为再障的穿刺点）仅血小板计数下降者，应行骨髓检查和血小板抗体检测，避免误诊为ITP注意与MDS鉴别。AL，PNH，急性造血停滞，肾性贫血，骨转移瘤慢性重型再障（SAA-II）CAA病情加重，血象和骨髓象达到SAA标准。慢性再障（CAA）临床：起病慢，病程进展慢，贫血轻-中度，感染和出血较轻。血象：HB下降较慢，网织红细胞，血细胞，血小板三项中2-3项减低（须有血小板减低），但未达到SAA标准。骨髓象：2-3系细胞减低（巨核细胞必须减低），淋巴细胞增多（＞30%），至少一个部位增生不良，如增生良好，红系常有晚期幼红细胞（炭核）比例增多，巨核细胞明显减少。分型诊断标准急性再障（SAA-I）：临床：起病急，进行性贫血，常伴严重感染，内脏出血，血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合下列3项中2项：网织红细胞＜1%（绝对值＜15X109/L,）中性粒细胞绝对值＜0.5X109/L血小板＜20X109/L骨髓象：多部位骨髓增生减低，三系造血明显减低，非造血细胞明显增多，如增生活跃有淋巴细胞增多（大于70%），骨髓小粒中非造血细胞明显增多。国内诊断和分型标准（全国第五界再障年会，1987年）再障诊断标准1）全血细胞减少，网织红细胞绝对计数减少2）一般无肝脾肿大3）骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活检，显示造血组织减少，脂肪组织增多）4）除外可引起全血细胞减少的其他疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），骨髓增生异常综合征（MDS）中的难治性贫血（RA），急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞增生症5）一般抗贫血药物治疗无效诊断与分型急性再障（AAA）SAA-Ⅰ慢性再障(CAA)慢性重型再障SAA-Ⅱ国外学者将中性粒细胞绝对计数＜0.2x109/l,的SAA定为极重型再障（VSAA）-4-作用机制：ATG/ALG作用机制包括三个方面：免疫抑制：清除功能异常的T抑制细胞，并抑制其产生γ—IFN,TNF,IL2等造血负调控因子免疫刺激：ATG/ALG具有类似于致丝裂原作用，可促进某些淋巴细胞增殖，从而增加GM-CSF,G-CSF,IL-3等造血生长因子的合成与释放。ATG也可能直接刺激造血干细胞生长，或增加干细胞对各类造血生长因子的敏感性。常见副反应及其防治类过敏反应：发生率几乎达100%，主要表现为中重度发热，皮疹，重者可发生血压下降甚至休克.血清病：多见于疗程结束后1-3周，常表现为高热，皮疹和关节酸痛，少数有血尿和血小板破坏。须立即应用足量皮质激素治疗，一般情况下数天内病情可以控制和消失。血小板下降：ATG/ALG可因制剂含有抗血小板抗体，或因淋巴细胞和血小板具有共同抗原，致使ATG/ALG治疗期间破坏体内残存的血小板，致血小板进一步下降而发生严重出血。感染：采用包括肠道消毒在内的预防感染和加强隔离等措施均非常必要。免疫抑制治疗（IS）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG）剂量与用法：国产猪-ATG：15-20mg/kg/d法国兔-ATG：2.5-5mg/kg/d马-ATG：10-20mg/kg/d德国：兔-ATG：2.5-5mg/kg/d应用生理盐水稀释后，行缓慢静脉点滴，连用5天为一个疗程治疗方法免疫抑制治疗（IS）抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）环胞霉素A（CSA）大剂量丙种球蛋白（HDIG）大剂量甲基波尼松龙（HDMP）异基因造血干细胞移植（allo-SCT）选择合适供体进行allo-SCT或allo-BMT是治疗SAA的首选疗法造血生长因子粒系集落刺激因子（G-CSF）粒单集落刺激因子（GM-CSF）促红细胞生成素（EPO）AA的免疫治疗包括免疫抑制治疗疫支持治疗治疗支持治疗出血的预防和治疗感染的预防和治疗贫血的治疗骨髓移植免疫抑制剂治疗抑制T淋巴细胞降低T淋巴细胞产生的造血负调控因子重建造血增强体液免疫调整细胞免疫提高非特异性免疫功能的措施-5-IS治疗新进展联合IS治疗CSA＋ARG＋HDMPATG＋CSAATG＋CSA/HDIG其它探索性的IS治疗抗T细胞单克隆抗体（McAb-T）大剂量环磷酰胺（HD－CTX）大剂量甲基泼尼松龙（HDMP）大剂量免疫球蛋白（HDIG）治疗方法有二种：0.4g/kg/d，静脉点滴联系4－5天，一次完成（类似于ITP的治疗）；1.0g/kg/d，静脉点滴，每4周一次，共6次。作用机制：封闭T淋巴细胞表面受体，阻断Ts活化和增殖反应；抑制IL－2的合成与释放，阻断TS细胞的IL－2受体表达，以抑制TS对IL－2的异常刺激反应；抑制T淋巴细胞产生γ－IFN。主要不良反应与防治：常见副反应为肝肾损害高血压多毛症齿龈肿胀均为可逆环胞菌素A（CSA）；剂量与方法5－8mg/kg/d，分早晚两次口服。疗程一般至少－6个月。治疗中须监测药物血浓度，如全血谷浓度（服药前）75－200ng/ml，全血峰浓度（服药4小时）300－500ng/ml;或血清峰浓度200－400ng/ml，根据血浓度水平酌情调整剂量。-6-大剂量甲基泼尼松龙（HDMP）大剂量免疫球蛋白（HDIG）治疗方法有二种：0.4g/kg/d，静脉点滴联系4－5天，一次完成（类似于ITP的治疗）；1.0g/kg/d，静脉点滴，每4周一次，共6次。IS治疗新进展联合IS治疗CSA＋ARG＋HDMPATG＋CSAATG＋CSA/HDIG其它探索性的IS治疗抗T细胞单克隆抗体（McAb-T）大剂量环磷酰胺（HD－CTX）大剂量甲基泼尼松龙（HDMP）大剂量免疫球蛋白（HDIG）治疗方法有二种：0.4g/kg/d，静脉点滴联系4－5天，一次完成（类似于ITP的治疗）；1.0g/kg/d，静脉点滴，每4周一次，共6次。IS治疗新进展联合IS治疗CSA＋ARG＋HDMPATG＋CSAATG＋CSA/HDIG其它探索性的IS治疗抗T细胞单克隆抗体（McAb-T）大剂量环磷酰胺（HD－CTX）大剂量甲基泼尼松龙（HDMP）大剂量免疫球蛋白（HDIG）治疗方法有二种：0.4g/kg/d，静脉点滴联系4－5天，一次完成（类似于ITP的治疗）；1.0g/kg/d，静脉点滴，每4周一次，共6次。IS治疗新进展联合IS治疗CSA＋ARG＋HDMPATG＋CSAATG＋CSA/HDIG其它探索性的IS治疗抗T细胞单克隆抗体（McAb-T）大剂量环磷酰胺（HD－CTX）