ToGA 研究报告

ToGA研究报告:一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究EricVanCutsemetal;AbstractLBA4509,ASCO2009HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理目前还没有全球统一的标准治疗方案,但是–基于-氟尿嘧啶(卡培他滨/5-FU)/铂类(顺铂/奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案•有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇•生物学制剂仍然在研究当中晚期胃癌仍然需要新的治疗方法部分胃腺癌为HER2阳性无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞株Fujimoto-Ouchietal2007;Gravalos&Jimeno2008HER2以及赫赛汀的作用机理HER2受体赫赛汀赫赛汀抑制HER2阳性肿瘤中HER2介导的信号传导途径通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用ToGA研究的设计HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ,胃食管连接部5-FU或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294)分层因素−局部晚期vs转移性−胃癌vs胃食管结合部癌−可测量vs不可测量−ECOG评分0-1vs2−卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807位患者接受筛选1810HER2-阳性(22.1%)治疗方案卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU800mg/m2/day持续静脉滴注d1-5q3wx6顺铂80mg/m2q3wx6赫赛汀起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至进展ToGA研究目标主要研究终点:−总生存（OS）次要研究终点−无进展生存（PFS）,疾病进展时间（TTP）,总缓解率（ORR）,临床获益率（DCR）,缓解持续时间（DR）,生活质量（QoL）,安全性,疼痛强度,止痛剂使用剂量,体重变化,药代动力学样本量假设−中位OS从10个月提高至13个月(HR0.77)−α-水平=0.05,80%把握度−所需样本量:584位患者随机1:1分配统计分析−第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件(50%)发生后−第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件(75%)发生后主要的患者入排标准排除标准•之前的6个月内使用过辅助化疗•针对晚期病灶使用过化疗•充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）基线值50%•肌酐清除率60mL/minIHC,免疫组织化学;FISH,荧光原位杂交;LVEF,左心室射血分数入选标准•胃或胃食管结合部腺癌•无法手术的局部晚期或转移性肿瘤•具有可测量病灶(根据RECIST1.0标准),或不可测量的可评估病灶•HER2-阳性(通过中心实验室检测)–IHC3+和/或FISH+•胜任的脏器功能以及ECOG评分≤2•签署知情同意书患者的人口统计学以及基线特征特征F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294性别,%男性/女性75/2577/23中位年龄(年龄范围)岁59.0(21-82)61.0(23-83)中位体重(体重范围)公斤60.3(28-105)61.5(35-110)地区,n(%)亚洲美洲欧洲其他166(56)26(9)95(32)9(3)158(53)27(9)99(33)14(5)胃癌的类型(中心实验室评估结果)肠型弥漫型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b曾行胃部切除术21.424.1入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯F,氟尿嘧啶;C,顺铂an=287;bn=293分层因素特征,%F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294转移性疾病96.696.6可测量病灶88.691.5原发病灶部位胃胃食管结合部83.416.680.319.7ECOG评分01236.254.59.334.455.410.2氟尿嘧啶卡培他滨5-FU87.912.187.112.9主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.811.1T,赫赛汀次要研究终点:PFS（无进展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0时间(月)FC+TFC事件226235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位PFS6.75.5处于风险的患者数次要研究终点:肿瘤缓解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+赫赛汀F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR有效性分析:OS亚组分析风险比0.21250.40.634所有所有5840.60,0.910.74胃食管结合部原发病灶部位1060.42,1.080.67胃4780.60,0.960.76地区亚洲3190.61,1.110.82美洲520.21,0.900.44欧洲1900.44,0.890.63其他230.48,3.081.220-1ECOG评分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.8460年龄分组0.62,1.14603050.49,0.880.66氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他滨5110.60,0.950.75分类亚组N95%CIHR弥漫型胃癌类型510.56,2.051.07肠型4380.54,0.880.69混合型910.51,1.460.861-2转移灶数目2980.68,1.260.9322850.43,0.770.57HER2结果IHC0/FISH+610.48,1.760.92IHC1+/FISH+700.70,2.201.24IHC2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC3+/FISH-150.20,3.380.83没有有曾行胃部切除术4511330.720.810.57,0.910.49,1.34倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好有效性分析:OS（HER2状态分层）亚组中位OS(月)所有11.113.8vs按之前计划的分析IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210.812.317.710.68.712.317.917.5探索性分析IHC0or1+/FISH+IHC2+/FISH+orIHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48,1.760.70,2.200.51,1.110.41,0.810.20,3.38风险比95%CI0.740.60,0.911.070.650.70,1.620.51,0.83584617015925615131446N风险比倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好113在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS(探索性分析)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218198405312420112282181961701701411421121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数研究中的治疗情况治疗药物F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294中位时间范围中位时间范围赫赛汀周期数治疗持续时间,月剂量强度,%84.9100.11-490.03-33.2184.8-156.7顺铂周期数治疗持续时间,月剂量强度,%53.491.11-160.03-15.1923.5-103.763.589.41-140.03-12.8952.0-108.6卡培他滨周期数治疗持续时间,月剂量强度,%53.986.71-200.03-15.653.6-110.063.985.91-200.10-16.8314.3-107.55-FU周期数治疗持续时间,月剂量强度,%42.995.71-110.13-7.5633.4-102.063.698.31-60.16-5.1061.1-101.5在进展后接受的2线治疗方案治疗方案,n(%)F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294进行任何方案治疗的患者131(45)122(42)化疗124(43)113(38)在5%的患者中使用的细胞毒药物多西紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康顺铂奥沙利铂S-140(14)35(12)52(18)56(19)21(7)20(7)21(7)38(13)38(13)53(18)47(16)21(7)14(5)22(7)HER2靶向治疗拉帕替尼赫赛汀3(1)2(1)4(1)3(1)放疗17(6)17(6)手术13(4)8(3)死亡原因F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294总死亡数,n(%)182(63)167(57)因疾病进展死亡,n(%)167(57)148(50)60-天死亡,n(%)20(7)15(5)与治疗相关的死亡,n(%)3a(1)10b(3)A败血症,全血细胞减少,不知因素B肺炎(2),心肌梗死,不稳定性心绞痛以及心力衰竭,胃出血,意识水平下降,血小板减少,肾衰,不知因素(2)安全性分析:血液学不良事件不良事件,%F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少贫血血小板减少57321113031035352816275125AE,不良事件安全性分析:非血液学不良事件不良事件,%F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度恶心呕吐疲劳腹泻便秘无力黏膜炎体重下降腹痛634628283218151414782423221675035372619242316764914121不良事件发生在10%的患者中安全性分析:心脏不良事件A在基线时以及每12周测量;MI,心肌梗死心脏不良事件,n（%）F+Cn=290F+C+赫赛汀n=294所有3/4度所有3/4度心脏不良事件,总数18(6)9(3)17(6)4(1)心力衰竭2(1)2(1)1(1)1(1)无症状性LVEF下降a50%50%同时下降程度10%2(1.1)2(1.1)14(5.9)11(4.6)因心脏不良事件导致死亡2(1)心脏停搏;心源性呼吸停止2(1)急性心肌梗死;不稳定性心绞痛以及心力衰竭与治疗相关的不良事件2(1)2(1)小结ToGA达到了主要研究目的−和单用化疗相比，赫赛汀联合化疗能减少26%的死亡风险(HR0.74)−赫赛汀能延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存时间近3个月(11.1vs13.8个月;p=0.0046)所有的次要研究终点(PFS,TTP,ORR,CBR,DoR)均能显著提高在化疗基础上联合赫赛汀的耐受性非常好：两组在总的安全性包括心脏不良事件方面没有差别结论赫赛汀是第一个