国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版

DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2012.02.Copyright©2012byTUMOR国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版皋文君，刘砚燕，袁长蓉第二军医大学护理学院，上海　200433[摘要]　简要介绍通用不良事件术语标准（CommonTerminologyCriteriaAdverseEvents，CTCAE）的发展过程。在与通用不良事件术语标准3.0版（CommonTerminologyCriteriaAdverseEventsVersion3.0，CTCAEv3.0）比较的基础上，对通用不良事件术语标准4.0版（CommonTerminologyCriteriaAdverseEventsVersion4.0，CTCAEv4.0）的特征进行分析，以评估CTCAEv4.0在肿瘤治疗不良反应评估中的应用前景和趋势。[关键词]　肿瘤；药物疗法；不良反应；评价系统[中图分类号]　R730.53[文献标志码]　A [文章编号]　1000-7431(2012)02-0142-03Internationalevaluationsystemforadverseeventsofchemotherapeuticdrugsincancertreatment:CTCAEv4.0GAO Wen-jun, LIU Yan-yan, YUAN Chang-rongCollege of Nursing, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China[ABSTRACT]　This article introduces the development of Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE), and compares the characteristics of Common Terminology Criteria Adverse Events Version 3.0 (CTCAE v3.0) with CTCAE v4.0. The essential features of CTCAE v4.0 are reviewed, and the trends and prospects of CTCAE v4.0 in evaluation of adverse events in cancer treatment are analyzed.[KEYWORDS]　Neoplasms; Drug therapy; Adverse reactions; Evaluation system[TUMOR, 2012, 32 (02): 142-144][基金项目]上海市自然科学基金资助项目（编号：11ZR1447200）Correspondenceto:YUANChang-rong（袁长蓉）　　　　　E-mail:[e-mail]　2011-09-28　　Accepted　2011-10-18恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病，化疗是肿瘤综合治疗中最主要的手段之一。由于化疗药物的选择性非常差，通常在杀伤或抑制肿瘤细胞的同时，对机体正常细胞尤其是处于增殖期的正常细胞也可造成损伤，因此常引起各种不良反应。药物不良反应是指正常剂量的药物用于预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出现的有害或与用药目的无关的反应，该定义排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。化疗药物引起的不良反应有500多种，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等，其严重度可从无临床表现的轻微型至危及生命的严重型。在化疗过程中应重视药物不良反应，正确认识以及详细而准确地报道各种不良反应，并采取各种措施以预防和减轻各种不良反应。完整的肿瘤治疗疗效评价应根据抗肿瘤效果和不良反应进行综合判定，即化疗药物的不良反应评价与抗肿瘤效果的评价同等重要。1　通用不良事件术语标准（CommonTerminologyCriteriaAdverseEvents，CTCAE）的发展过程1.1　通用毒性标准1.0版（CommonToxicityCriteriaVersion1.0，CTCv1.0）　临床上评价化疗不良反应的方法有“WHO不良反应评价标准”和“美国国立癌症研究院通用毒性标准（NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria，NCI-CTC）”等，种类较多，标准不一。为此，有必要建立新的国际通用不良反应评价标准。1984年，美国NCI制定了最初的CTCv1.0，共包含49项不良反应条目，对治疗肿瘤时涉及的13种器官共18种不良反应进行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性不良反应[1]。1.2　通用毒性标准2.0版（CommonToxicityCriteriaVersion2.0，CTCv2.0）　1988年，NCI与欧洲癌症研究与治疗组织（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC）、美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）及其他众多小组成立了NCI-CTC修订委员会，对CTC标准进行修订和更新，制订了CTCv2.0[2]。该标准在CTCv1.0的基础上，将涉及的器官增至22种并包含300项不良反应条目，从化疗、放013　　肿瘤2012年2月第32卷第2期　TUMORVol.32,February,2012142综述·Review疗和外科治疗这3个方面较为全面地对肿瘤治疗不良反应进行了评价，同时对不良反应的严重度和分级指标也进行了规范和统一。CTCv2.0的不足之处在于未对迟发性不良反应进行描述，同时对于外科和儿科不良反应的描述过于局限，因此在系统性和覆盖面上仍有待进一步完善[3]。1.3　通用不良事件术语标准3.0版（CommonTerminologyCriteriaAdverseEventsVersion3.0，CTCAEv3.0）　2003年，美国NCI对CTCv2.0进行了修订，发布了CTCAEv3.0，共包含1059项不良反应条目。CTCAEv3.0增加了不良反应的简称，并对每一种不良反应的严重度从1～5级进行了特定的临床描述，新增了“死亡”这一级别。CTCAEv3.0按器官系统进行分类，在原先的基础上增加了“心律不齐”、“心血管系统”和“生长发育”等类别，并有完整的迟发性不良反应评价标准，且在外科和儿科不良反应评价标准方面有了全面的发展。这是国际上第1个同时包含急性不良反应和迟发性不良反应的不良反应评级标准[4]。1.4　通用不良事件术语标准4.0版（CommonTerminologyCriteriaAdverseEventsVersion4.0，CTCAEv4.0）　2008年7月—2009年5月，美国国立卫生研究院（NationalInstituteofHealth，NIH）和美国NCI-生物医学信息学和信息技术中心（CenterforBiomedicalInformaticsandInformationTechnology，CBIIT）对CTCAEv3.0进行了修订，发布了CTCAEv4.0。CTCAEv4.0共包含790项不良反应条目。2010年6月，美国NCI又发布了CTCAEv4.03最新版本。目前，CTCAEv4.0版本已有日语版和中国台湾的中文版，但中国台湾的中文版较为简单，只对各个系统和器官可能出现的不良反应进行了翻译，而未对不良反应的不同严重度作进一步的阐述。2　CTCAEv4.0特征分析2.1　国际协调会议（InternationalConferenceonHarmoniza-tion，ICH）医学用语词典（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）　CTCAEv4.0采用ICH制定的MedDRA。MedDRA的用途之一就是通过个体病例安全性报道报告不良反应／不良事件术语，总结报告中包括不良反应／不良事件的报表、结果分析和清单列表[5]。MedDRA词库含有5个等级水平的编码，包括系统器官分类（systemorganclass，SOC）、高位组语（highlevelgroupterms，HLGT）、高位语（highlevelterms，HLT）、首选语（preferredterms，PT）和低位语（lowlevelterms，LLT）。CTCAEv4.0使用的是MedDRA的SOC和LLT[6]，使用SOC代替之前的总分类，例如CTCAEv3.0中的“肺和上呼吸系统”在CTCAEv4.0中变更为“呼吸和胸腔疾病”。每一个不良事件都对应MedDRA中的某一个LLT，并且在CTCAEv4.0中新增了对每一种不良事件的定义。2.2　部分评价标准的变化　与CTCAEv3.0相比较，CTCAEv4.0无较大变动，仍采用5级评分系统对不良反应的严重度进行评价，并对每一种不良反应的严重度从1～5级进行了特定的临床描述。1级不良反应是指较轻微的不良反应，通常无症状，且不需要对机体进行干预治疗，也不需要进行介入或药物治疗；2级不良反应是指中等程度的不良反应，通常有临床症状，且需要在当地进行药物或其他方面的干预治疗，这类反应可能影响机体的功能，但是不损害日常生活与活动；3级不良反应是指较为严重的不良反应，可能造成不良后果，通常症状复杂，需要进行外科手术或住院治疗等积极的干预治疗；4级不良反应是指可能对生命构成潜在威胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚至导致器官损害或器官功能的丧失；5级不良反应是指死亡。然而，并非所有的不良反应都有1～5级标准。在制定该标准的过程中，专家们更关注于2级和3级不良反应的临界值。低级反应（1级和2级）被认为是可耐受且易控制的，因此必须明确地将低级反应和严重反应（3级和4级）进行区分。若出现严重不良反应时，应立即停止相关治疗；当严重不良反应降至1级以下时，应适当降低药物剂量并重新开始治疗[1]。CTCAEv3.0中的“心血管”类别在CTCAEv4.0中被直接更改为“血管疾病”；对高血压不良反应的评价也进行了改动，其中1、2和3级评价均发生了相应的改变，而4和5级评价基本未变，例如1级评价从“无症状的一过性（＜24h）升高＞20mmHg（舒张压）或＞150/100mmHg（以往正常范围）无需治疗；儿童无症状一过性（＜24h）血压高于正常上限无需治疗”更改为“高血压前期状态（收缩压为120～139mmHg或舒张压为80～89mmHg）”[7]。2.3　某些类别的删除或增加　在CTCAEv4.0中，直接删除了CTCAEv3.0中的简称（shortname）项目，还对CTCAEv3.0中的某些类别进行了删除或合并。CTCAEv3.0中的“生长和发育”类别被CTCAEv4.0中的“骨骼肌和结缔组织疾病”所取代。CTCAEv3.0中的疼痛和出血类别在CTCAEv4.0中被分至更多的系统器官分类SOC中，例如“胃肠疾病”和“肾和尿路疾病”等。此外，CTCAEv4.0删除了CTCAEv3.0的“中性粒细胞感染分类”，“感染分类选择”也被完全删除。3　CTCAEv4.0在肿瘤治疗不良反应评估中的应用总体而言，国内外对于CTCAEv4.0的使用并不如CTCAEv3.0那样广泛，国外已经开始使用CTCAEv4.0，但国内在评估肿瘤治疗不良反应时仍较多采用CTCAEv3.0。Yeager等[8]采用CTCAEv3.0和CTCAEv4.0分别对因化疗引起的脱发进行评价，CTCAEv3.0将较少量脱发归为1级，严重或全部脱发归为2级；而CTCAEv4.0则将少于50%的脱发归为1级，将大于50%的脱发且存在因脱发引发心理问题的情况归为2级。McLellan等[9]研