阿尔茨海默病的发病机制与药物治疗

阿尔茨海默病的发病机制与药物治疗摘要:阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，发病原因和机制尚未阐明。就阿尔茨海默病发病机制的各学说以及各治疗药物进行综述。关键词：阿尔茨海默病;发病机制;治疗药物阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，临床特征为严重的认知功能和记忆功能障碍，是世界范围内严重影响老年人健康的常见病、多发病。由于其发病原因和机制尚未阐明，相关治疗药物仍然缺乏很好的特异性。近年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等学科的迅速发展和交叉融合，AD病变机制的研究取得了很大的进展，其治疗药物也随着新机制的阐明和新技术的出现得到不断发展。本文对目前公认的机制学说和各类药物进行综述如下。1AD的发病机制1.1基因学说1.1.1载脂蛋白E（ApoE）基因载脂蛋白E（ApoE）基因与早发性和迟发性AD均有显著关联，位于第19号染色体上，它存在3个不同构型的等位基因:ApoE2、ApoE3、ApoE4。实验发现，ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力，近2/3的AD病人至少有一个ApoE4等位基因，并且随ApoE4基因的增加，AD的患病率也相应上升[1]。由于ApoE4与β-淀粉样蛋白（Aβ）亲和力最强，因而推断可能是由于ApoE4和Aβ结合所导致的。研究发现，ApoE2或ApoE3能与Tau蛋白结合形成复合体，减少其磷酸化，使微管保持稳定性。而ApoE4不能与Tau蛋白结合，导致其磷酸化增加，抑制了微管的装配及完整性，促进了成对双螺旋丝的形成而导致神经纤维缠结[2]。1.1.2APP基因与早发性家族性AD（FAD）APP蛋白是广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，是Aβ的前体蛋白。Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ会自聚，如果不能及进清除，则会很快形成极难溶解的沉淀。已确认APP基因位于第21号染色体的长臂，与早发性FAD有关，为常染色体显性遗传。淀粉样蛋白是正常细胞的代谢产物，是淀粉样蛋白前体基因突变或“分泌酶”作用后产生的，并与载脂蛋白E结合而于脑内形成老年斑，有新观点认为，AD病的病因和结果是淀粉样蛋白沉积[3]。1.1.3早老素-1（PS-1）基因和早老素-2（PS-2）基因在中枢神经系统中，PS-1蛋白主要集中在海马、皮层或下脚内[4]，它是一个整合蛋白，对于神经元的发生和存活是必需的[5]。PS-2基因位于第1号染色体，是一个膜蛋白，与PS-1蛋白同源性为67%，尤其是跨膜区域（84%）。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但变异的PS-2基因可引起细胞凋亡[6]。研究认为PS基因突变会导致：细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进tau蛋白过度磷酸化从而改变APP的剪切过程，加速神经元纤维缠结及神经炎斑的形成[7]。1.2胆碱能学说胆碱能损伤学说是很早就得到公认的学说。在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶降低，致使乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰退，被认为是衰老性老年痴呆症的重要病因。但这并不具有特异性，其它原因所致痴呆也会产生此后果，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同归宿。1.3自由基损伤学说AD患者的超氧化物歧化酶及脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤积[8]。在AD病人的尸检中发现，其脑组织中脂质严重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的DAN损伤严重，其中线粒体的DNA损伤更为严重[9]。但究竟AD病人脑中自由基增加是引起AD的病因还是AD发病所导致的结果，目前尚无定论。1.4钙学说钙是细胞中的重要物质，细胞中的钙含量必须被严格控制。AD病人的死亡是由于脑细胞中钙含量的急剧升高而导致的神经元死亡。过高的钙水平会使Calpain激活而引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供了最后的共同通路[10]。1.5铝中毒学说流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。铝在脑内以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中[11]，能够促进Aβ的沉积和神经纤维双螺丝的形成，其机理可能是大脑内铝含量的增高，阻断了镁的磷酸化反应的可逆性，致使蛋白代谢紊乱，从而引起个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积[12]。1.6炎症学说炎症和免疫学说认为，白细胞间介素活性增强，可刺激补体、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的产生，这些物质参与了SP的形成[13]。此外，体外研究显示，激活的胶质细胞可通过炎症介质引起神经毒作用。IL-1还可进一步引起其它神经因子的表达，如白细胞介素6（IL-5）[14]以及与炎症有关的酶，如P38分裂素激活蛋白激酶和环氧化酶-2而导致神经元损害[15]。尸检已证实，在AD患者脑中存在参与炎症过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶[16]。2AD的药物治疗2.1作用于胆碱能系统的药物2.1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂这类药物是目前临床上用于治疗AD最成功的药物，主要作用于乙酰胆碱酯酶，通过降低乙酰胆碱的水解速度从而提高其在患者体内的含量。他克林是FDA批准的治疗AD的本类药物，但其胃肠道副作用，特别是肝脏毒性，使得它逐渐被新一代药物所取代。第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等，相对毒性明显降低，但仍然存在胆碱能副作用，如恶心、厌食、呕吐、腹泻。但它们在改善病人的认知能力上的疗效是明显的，尤其是对轻度和中度的患者。文献报道，24周的临床双盲试验[17]证明多奈哌齐可促进轻中度AD病人的认知能力，新近的临床实验也证明，80%以上的AD患者可以取得疗效，但脑电图反映的指标效果仍不尽人意[18]。石杉碱甲是一种从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂。有研究显示，它可以改善实验动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他克林、加兰他敏、毒扁豆碱[19]，用于治疗中老年记忆减退和痴呆的疗效已被临床实验证实[20]。2.1.2乙酰胆碱M1受体激动剂乙酰胆碱M1受体激动剂类药物可以逆转β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡[21]。占诺美林是一种M1、M4受体选择性激动剂，服用后可明显提高AD患者的认知功能，其机理可能是提高可溶性淀粉质蛋白前体的释放和抑制β-淀粉样蛋白生成[22]。该类药物的主要问题是胃肠道副反应很严重，受试者多不能忍受。这可能是由于它们对M1受体的特异性识别能力还不够。2.2阻止Aβ形成和沉积的药物在AD患者的脑组织中有大量的淀粉样蛋白沉积，会对细胞膜、突触及轴索产生损害，因此，可以通过阻止淀粉样蛋白的合成和沉积来治疗AD，如利用γ分泌酶抑制剂以减少Aβ的形成。目前已有多个通过筛选获得的γ分泌酶抑制剂，如BMS-289948[23]、LY-411，575[24]，文献报道这些药物确实存在一定效果，但是副作用仍然十分严重，如LY-411，575会导致胸腺萎缩、炎症细胞浸润[25]。研究发现，β分泌酶基因缺陷型小鼠不产生Aβ，提示β分泌酶抑制剂可能是生成Aβ的关键限速酶，抑制β分泌酶的药物可能具有更佳的效果。2000年，Elan和Wyeth-Ayerst公司研发的疫苗AN1792和QS-21的临床实验表明，免疫干预治疗是治疗AD的一个重要方向，可应用Aβ多肽疫苗刺激机体产生抗体，启动免疫应答来清除抗原抗体复合物，达到清除斑块的目的。另外，给AD患者注射Aβ抗体，也可改善患者的认知功能[26]。2.3促代谢药物这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，通过增强神经元代谢功能以提高患者注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。临床应用的主要依据来源于动物实验，并由动物实验结果推测临床使用可以改善患者的认知障碍。吡拉西坦是这类药中被研究最多的药物，动物实验表明，它对学习和记忆功能有积极作用，使用PET扫描也证实使用此药对葡萄糖代谢有改善，但其临床使用的效果却不如动物实验那么明显，目前有研究倾向于大剂量使用可能有效[27]。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。2.4影响自由基代谢的药物自由基引起β-淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应，导致细胞内氧化过程，造成自由基释放、神经膜损伤，可能是AD的病理变化的重要原因。减少自由基生成的药物和保护神经元免受自由基影响的药物有可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗AD的作用。北美的一项多中心的临床观察证明，自由基清除剂EGb2761对AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用[28]。维生素E和丙炔苯丙胺（L-deprenyl）等抗氧化剂也具有自由基代谢的神经保护作用。2.5非甾体抗炎药物非甾体抗炎药物可能通过抑制小胶质细胞增生而影响AD的疾病过程。有报告指出，使用抗炎药物与AD的发病之间有明显的负相关[29]。流行病学研究显示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的老人患AD和认知障碍的危险性明显降低，提示抗炎药物具有潜在治疗AD的价值。布洛芬、萘普生及新一代的环氧合酶抑制剂正被引入AD的临床研究。2.6激素类药物Henderson[30]等人的研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女，因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性的AD是很有希望的。其机制可能与雌激素具有抗氧化能力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复功能、防止神经细胞死亡有关。正常人的神经细胞可以不断地产生新的离子通道及受体，产生新的蛋白质及膜，而AD患者神经细胞的这一修复功能受损，造成淀粉样蛋白和缠结的沉积。2.7钙离子拮抗剂AD患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内钙离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。动物实验表明[31]，钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善AD模型动物的行为障碍。有不少研究报道，钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。目前应用较多的有维拉帕米、尼莫地平、氟桂利嗪等药物。3结论随着医疗界对AD的研究和重视，AD的发病机制进一步明确。目前的AD治疗药物中，以乙酰胆碱酯酶抑制剂最为常用，其它的药物一般用于AD的辅助治疗。技术的发展让我们从分子水平上对AD的认识逐渐深入，但是作为发病率排在全球第4位的AD，仍然需要科学界付出更多的努力去证实其机制，寻找更安全、有效的药物。参考文献：［1］江三多，冯国鄞，吴晓东．Alzheimer病与载脂蛋白E4等位基因的关联分析［J］．中华精神科杂志,1996,29(1)：15．［2］StrittmatterWJ,SanndersAM,GoedertM.Isoform-specificinteractionsofapolipoproteinEwithmicrotubule-associatedproteintau:implicationsforAlzheimerdisease［J］.NatlAcadSciUSA,1994(91):11183-11186.［3］胡昔权，钱采韵，窦祖林．Alzheimer病与老年脑中β淀粉样蛋白免疫组化的研究［J］.中国神经精神疾病杂志，1998(24):6-9.［4］HuynhDP.HoVV，PulstSM.Characterizationandexpressionofpresenilin1inmousebrain［J］.Neuroreport，1996，7(15-17):2423-2428.［5］ShenJ,BronsonRT,ChenDF.SkeletalandCNSdefectsinPresenilin-1deficientmice［J］.Cell，1997(89):629-639.［6］MonterioJS.IncreasedapoptosisarisingfromincreasedexpressionoftheAlzheimer’sdisease-associatedpresenilin-1mutation(N1411)［J］.JCellBi