有机合成中的常用保护基

1复杂分子的合成策略•把目标分子切割为若干合成片断及其连接策略•手性中心的选择合成策略•官能团保护策略2选择保护基的基本原则•保护基容易得到、价格便宜•保护和脱保护的反应条件温和，操作方便，不会引起其他反应，且产物易于分离纯化•官能团被保护后具有一定的稳定性，在脱除保护之前的反应条件下能稳定存在•核磁波谱简单，不产生新的手性中心•综合考虑官能团被保护后的反应条件，选择适当的保护基3常用的保护基团硅烷类•TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS•保护羟基、羧基、氨基（不常用）•F-脱保护缩醛类•保护羟基、羰基酯类•保护羟基、羧基的常用方法酰胺类•保护氨基4常用的脱保护基方法酸脱除保护质子酸、Lewis酸碱脱除保护酯类水解氢化脱除保护苄基保护基，Pd-C氧化脱除保护•DDQ、CAN、I2还原脱保护5保护基的组合使用原则•酸、碱和氢解脱除的保护基组合使用•硅烷保护基与其它保护基组合使用6一、羟基的保护•最常见，亲核性较高，易氧化•在较温和条件下，易发生多种官能团转化•研究最多，保护方法最多（150多种）71.硅烷醚类保护法•酸性条件下的稳定性：TMSTESTBDMSTIPSTBDPS164200007000005000000•碱性条件下的稳定性：TMSTESTBDMS=TBDPSTIPS110~10020000100000•反应活性：ROHArOHCOOHNHCONHSHCH•不同位置上相同保护基的稳定性:1o2o3o•Si-O键能：112kcal/mol,Si-F键能：142kcal/mol8三甲基硅氧醚（TMS-OR）形成保护•TMS-Cl、TMS-OTf、HMDS[(Me3Si)2NH]•胺催化：吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、DBU•常用溶剂：THF、DCM、MeCN、DMF、Py•遇水不稳定，暂时性保护基9脱除保护•水、饱和NaHCO3溶液、K2CO3的甲醇溶液•HOAc、酸性树脂•FeCl3、BF3.Et2O•DDQ•位阻越大，水解速度越慢；带吸电子基团，水解加快10三乙基硅氧醚（TES-OR）形成保护•TES-Cl、TES-OTf11脱除保护•对Swern、Dess-Martin、DDQ氧化，格氏试剂稳定•2%HF-MeCN、H2O-HOAc-THF(3:5:11)、10%Pd-C12叔丁基二甲基硅氧醚（TBDMS-OR）1314叔丁基二苯基硅氧醚（TBDPS-OR）15脱除TBDMS的质子酸和碱都可以脱除TBDPS，但反应时间较长。162.烷基醚保护法•甲醚、苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚•甲氧基甲醚(MOM)、苄氧基甲醚(BOM)•甲硫基甲醚(MTM)•四氢呋喃醚(THP)17甲基醚（MeOR）•甲基化试剂：MeI、Me2SO4、MeOTf、CH2N2•强碱：MeI/KOH、NaOH、NaH，Me2SO4/KOH、NaOH•对强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂、催化清华等稳定•常用BCl3或BBr3/CH2Cl2，TMSI/CHCl3、CH2Cl2或MeCN脱除•也可以BF3/RSH，AlBr3或AlCl3/EtSH等试剂脱除18形成保护19脱除保护20苄基醚（BnOR）2122对甲氧苄基醚（PMB-OR）3,4-二甲氧苄基（DMB）与PMB类似2324三苯甲基醚（Tr-OR）•三苯甲基（Tr）、对甲氧基三苯甲基（MMT）、二甲氧基三苯甲基（DMT）•保护糖、核苷、核酸等伯羟基25263.烷氧基甲基醚保护法•甲氧基甲基醚（MOM）、2-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、苄氧基甲基醚（BOM）、对甲氧基苄氧基甲基醚（PMBOM）•以强碱如NaH、有空间位阻的弱碱性胺如iPr2NEt为催化剂27甲氧基甲基醚（MOM）2829四氢吡喃（THP-OR）•酸催化：p-TsOH、CSA、甲基苯磺酸吡啶盐、三甲基碘化硅、三氟化硼、三氯氧磷等•在水解酯的碱性条件下稳定30314.酯类保护法•羧酸酯：乙酸酯(Ac)、二氯乙酸酯(CAc)、苯甲酸酯(Bz)、叔丁基甲酸酯(Pv)•碳酸酯：叔丁氧基甲酸酯(Boc)、苄氧基甲酸酯(Cbz)、9-芴甲氧基甲酸酯(Fmoc)32乙酸酯33氯乙酸酯•氯原子具有较高的电负性•在碱性条件下比乙酸酯易水解•乙酰基保护基团的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的760倍；二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的1000000倍。34碳酸酯类Boc35Cbz36二、酚羟基的保护•酚羟基易氧化•酚羟基（pKa=10）的酸性强于烷基醇（pKa=15）•酚醚、酚酯•比烷基醚、烷基醇酯易水解371.酚醚类保护法•甲基酚醚38脱保护：质子酸、Lewis酸39•苄基酚醚4041•MOM醚422.硅烷醚保护法•保护和去保护的方法与醇相似。•酸性条件下，烷氧基硅烷醚先被水解。•碱性条件下，酚羟基硅烷醚先被水解。43443.酚酯的保护法45碳酸酯46磺酸酯474.邻二酚的保护•二醚、二酯、环缩醛、环酯4849三、二醇的保护•1,2-二醇、1,3-二醇、邻苯二酚•糖类、核苷、核酸、生物碱•缩醛保护法（最早为丙酮保护糖）•二齿硅烷类保护基501.缩醛保护法•在质子酸或Lewis酸的催化下，醛或酮的羰基与二醇形成环状缩醛•缩醛在质子酸或Lewis酸的催化下水解呈羰基化合物和二醇•对碱性条件、金属氢化物等稳定51丙酮化合物•丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯•硫酸、p-TsOH、CSA。。。•CuSO4、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4。。。（催化+脱水）52535455芳香亚甲基缩醛565758亚甲基缩醛59二苯基亚甲基缩醛Pd/C-H2，Li-NH3602.硅烷类保护法•二叔丁基亚硅醚（DBS）•1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚（TIPDS）61二叔丁基亚硅醚•保护1,2、1,3-二羟基•稳定性较丙酮化合物、苯基亚甲基缩醛差•在温和氧化剂（DDQ、Dess-Martin）、LA（BF3、TiCl4）、质子酸（CSA）等条件下稳定621,1,3,3-四异丙基二硅氧醚63四、羰基的保护•醛、酮、酸、酯和酰胺•具有良好的亲电性•反应活性：醛（脂肪醛芳香醛）支链酮和环己酮环戊酮α,β不饱和酮或α,α二取代酮芳香酮•缩醛：O,O-缩醛、S,S-缩醛、O,S-缩醛、O,N-缩醛641.O,O-缩醛形成保护•质子酸或Lewis酸催化•醛比酮容易更形成缩醛•环状缩醛比非环状缩醛更容易形成•非共轭羰基比共轭羰基容易形成缩醛•有空间位阻的羰基不易形成缩醛•对于芳香醛或酮，有吸电子取代基时易形成缩醛，有给电子取代基时不易形成缩醛•同一个碳原子上有两个取代基的二醇更容易与羰基形成环状缩醛•对很多的还原试剂、氧化试剂、碱性条件等稳定。6566共轭酮基的双键移位；脱除保护基后能复位67脱除保护•质子酸或Lewis酸催化•酮的缩醛比醛的缩醛水解速率快•缩醛的碳原子上的取代基，能否稳定碳正离子，则有利于水解反应；如果不能稳定碳正离子（羰基、硝基、三氟甲基），则不利于水解反应。•环状缩醛的水解速率与环的大小有关，1,3-二氧戊烷的水解速率小于1,3-二氧六环•环戊酮的缩醛水解速率大于环己酮的缩醛水解速率•有取代基的环状缩醛水解速率小于没有取代基的相应的环状缩醛。•非环状缩醛比环状缩醛容易水解68•0.003MHCl的二氧六环-水溶液中(7:3)，30oC下的相对水解速率：692.O,O-二乙酰基缩醛•也称为1,1-二乙酸酯•Lewis酸催化乙酸酐与醛基反应形成保护•质子酸和Lewis酸催化其水解而脱除保护•在中性和碱性条件下稳定70形成保护71脱除保护723.S,S-缩醛•S,S-缩醛比O,O-缩醛更稳定，易形成•在酸性和碱性条件下都稳定•形成：质子酸、LA，硫醇、二硫醇•脱除：氧化法、重金属参与法•气味•催化剂中毒73形成保护74脱除保护75应用764.O,S-缩醛•稳定性介于O,O-缩醛和S,S-缩醛之间•酸性水溶液中，比O,O-缩醛稳定，但比S,S-缩醛活泼很多•对于Hg2+、Ag+促进的脱保护反应，比S,S-缩醛活泼很多77形成和脱除78五、羧基的保护•酸性（pKa约为3~6）•易与碱或LB发生反应（保护首先是遮盖其酸性）•亲电性（抑制亲电性，可使用较大空间位阻的保护基）•主要是保护羧基的质子，以形成酯类化合物为主•脱除保护的主要方法是水解•水解速率取决于空间因素和电子因素79合成羧酸酯的通用方法•酸与醇反应催化剂：质子酸、弱酸、DEAD-PPh3（Mitsunobu反应）、DCC-DMAP（Steglich酯化法）、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O•酰氯、酸酐与醇反应加入弱酸来中和形成的酸，DMAP、甲基咪唑、LA催化•其他方法羧酸与卤代烃反应、羧酸盐与卤代烃反应、羧酸与重氮烷反应、羧酸与烯烃反应80811.甲酯保护法形成保护82脱除保护碱金属的氢氧化物或碳酸盐832.叔丁酯保护法•空间阻碍大，亲核试剂不宜进攻其羰基•碱性溶液中水解速率慢•叔丁基碳正离子稳定，酸性条件下易水解84形成保护85脱除保护863.苄基酯保护法形成保护87脱除保护88用于羧基的其他保护基•取代甲基酯•乙酯、乙基酯•烯丙基酯•硅烷酯类•酰胺•。。。89六、氨基的保护•含孤对电子•易取代反应和氧化反应•氨基甲酸酯（肽、蛋白质的合成）•酰胺（生物碱、核苷酸的合成）•磺酰胺•N-烷基•亚胺901.酰胺类保护法•常用酰化试剂：酰氯、酸酐•稳定性好，较强的酸、碱溶液和加热水解•稳定性顺序：PhCONHRCH3CONHRHCONHR;CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR91甲酰胺盐酸、碱水解、Pd-C/H2等方法脱除保护92乙酰胺乙酰氯、卤代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等酸、碱均能脱除保护932.氨基甲酸酯类保护法•由氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯反应制备•脱除方法：催化氢解（Cbz）、酸性水溶液（Boc）、碱性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金属参与（Alloc）94叔丁氧甲酰基(Boc)形成保护95脱除保护96苄氧甲酰基(Cbz)形成保护97脱除保护989-芴甲氧甲酰基(Fmoc)993.磺酰胺类保护法•N保护基中最稳定的•脱除保护的难易程度与胺的结构有关•弱碱性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通过简单的碱性水解脱除•伯胺或仲胺的磺酰胺则需要强烈的还原条件•对强酸条件稳定100芳香磺酰胺1011024.N-烷基胺类保护法103