(完整版)继发甲状旁腺功能亢进的治疗

关注透析慢性并发症之继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进定义继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperpara-thyroidism，SHPT)是指各种原因所致的低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素(parathygland，PTH)引发的综合征，SHPT主要见于慢性肾功能衰竭(CRF)患者，是影响CRF或尿毒症患者预后的重要并发症之一。因此，加强对尿毒症SHPT的治疗尤为重要。SHPT发生机制：(1)低钙血症及钙受体的下调(2)磷潴留(3)维生素D及其受体减少(4)靶器官对PTH反应下降(5)甲状旁腺自主性增生(6)PTH降解改变(7)酸中毒(8)尿毒症毒素等甲状旁腺主要通过增加分泌及释放甲状旁腺激素（PTH），以调整机体由于肾脏功能下降导致的钙磷平衡失调，起初为一种保护性调节反应。CKD时由于肾脏的排磷能力降低，导致血磷升高，高磷血症可以刺激骨细胞FG23分泌增加，FG23可以抑制1-a羟化酶活性，抑制1,25（OH)2D3合成，促进其降解，以减少肠道磷的吸收。由于同时伴有肠道钙的吸收减少，共同刺激甲状旁腺分泌PTH增加。PTH的调节反馈机制是通过甲状旁腺上存在钙敏感受体（CaSR）和维生素D敏感受体（VDR）实现的，PTH可刺激肾脏中1a羟化酶合成增加，促进骨化三醇的合成，通过增加肠道钙吸收，促进钙从骨中释放及增加肾脏钙的重吸收，促进磷排泄，提高血钙水平。升高血钙及骨化三醇被甲状旁腺上的CaSR及VDR感知，会抑制PTH的进一步释放从而完成此负反馈调节。而CKD患者由于肾脏功能受损不断进展，肾脏排磷能力持续下降，血磷升高得不到控制，肾脏骨化三醇合成明显减少，细胞外钙离子浓度持续降低，会不断刺激甲状旁腺增生。研究证实增生甲状旁腺中CaSR及VDR表达下调，使得甲状旁腺不能对已经足量的钙及骨化三醇做出相应的抑制PTH分泌反应，导致PTH分泌持续增加，甲状旁腺进一步增生，进而发生SHPT,甚至难治性的SHPT。SHPT发生机制：SHPT的临床表现（一）①进行性骨痛、身高降低、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病变、关节周围钙化等。②进行性加重的皮肤瘙痒，可出现皮肤抓痕、皮肤增厚、肤色灰暗；皮肤钙化。③神经毒性和神经肌肉症状PTH的神经毒性作用，可引起精神失常、脑电图紊乱和周围神经病变，也可出现近端肌力减退和肌萎缩。四肢近端肌力进行性下降，影响上肢抬举和走路。④血液系统：肾性贫血进行性加重、白细胞减少、血小板功能不全，使用促红细胞生成素治疗疗效减低。⑤其它可有骨外组织如心脏瓣膜的钙化、狭窄及关闭不全等SHPT的临床表现（二）④生化检查：高甲状旁腺素血症在肾衰早期即出现，并逐渐加重。碱性磷酸酶（ALP)增高，两者同时升高反映骨高转化状态，对诊断有较大意义；与原发性甲旁亢时血钙升高不同，SHPT血钙浓度降低或正常，血磷浓度升高或正常。如果出现持续性高血钙则往往提示已经形成甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤。SHPT的临床表现（三）⑤X线检查可见骨质弥漫性脱钙或有病理性骨折、骨畸形、骨纤维囊性变、硬化等表现。如颅骨斑点状脱钙、长骨骨质稀疏改变、胸骨畸形、胸腰椎压缩性骨折等。⑥放射性核素断层扫描(ECT)示颈部有放射性浓集区（2～4枚不等），B超可探及颈部低回声结节，CT或MRI可发现颈部低密度影。PTH对肾脏的作用促进肾近曲小管远端和远曲小管重吸收钙降低肾脏对磷的排泄阈值�抑制肾小管对磷的重吸收活化肾细胞的1羟化酶�促进1,25(OH)2D3的合成PTH对骨、肠的作用促进破骨细胞和骨细胞的溶骨作用,使血钙及磷增高增加破骨细胞和成骨细胞数量,加快骨更新和骨重建抑制成骨细胞的骨胶原的合成,促进骨基质分解通过刺激1,25(OH)2D3的产生间接促进小肠对钙磷的吸收PTH分泌的调节低血钙时在转录和翻译水平促进PTH合成分泌，抑制PTH降解高血钙时抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，抑制PTH分泌高血磷直接或通过降低血钙间接刺激PTH分泌钙三醇可直接或间接抑制PTH分泌高PTH血症对机体的影响影响钙、磷代谢——肾性骨病对心血管的损害对骨髓、造血系统的损害——贫血对神经系统的损害——尿毒症周围神经炎对免疫功能的影响——易于感染对皮肤、肌肉等等的影响对肾脏的影响肾性骨病的主要病理改变骨吸收增强纤维性骨炎骨样组织增多骨改建活跃铝的沉着骨硬化骨质疏松ß2MG引起的淀粉样变PTH导致心肌肥大PTHrP能促进心肌间质细胞的有丝分裂，增加肌酸激酶活性促进心肌肥大，诱导PKC依赖的途经，促使心肌肥大；尿毒症患者血中PTH↑，AgII也↑PTH对AgII有直接刺激作用离体心肌细胞培养液中加入AgII后，c-myc、c-fos表达上调，同时心肌蛋白合成增加，心肌细胞增大PTH致脂质代谢异常胆固醇↑，甘油三脂↑，脂肪分解↓PTX后这些现象逆转。PTH致糖耐量异常CRF时SHPT患者血中胰岛素水平↑，靶器官对胰岛素敏感性↓，PTX后可改善补钙三醇后，能纠正糖耐量的异常胰岛细胞内ATP含量↓破坏胰导素分泌胰岛细胞内Ca++含量↑PTH糖耐量异常PTH致心血管异位钙化CAMPCa++内流PKCPTHPTX后心肌内钙含量↓，血管钙化恢复心肌内Ca++沉着血管内Ca++沉着转移性钙化血管：透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢端缺血坏死。心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导束钙化可导致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度传导阻滞，严重者致阿－斯综合征。肺：致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。胃：顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。脑：出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有相应改变。骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血小板功能下降。左前臂转移性钙化右食指转移性钙化PTH导致心肌缺血心肌肥厚，使心肌相对血管密度↓心肌纤维化血管平滑肌细胞功能异常肾素--血管紧张素分泌，使血管收缩PTH使血管异位钙化PTH与血压PTH分泌增加、甲状旁腺重量增加、血浆钙三醇浓度下降、肠道钙吸收减少、肾钙重吸收减少，导致高钙血症控制肾衰患者PTH的合成分泌可降低血压，透析病人行PTX可使血压保持低水平可能机制升高细胞内Ca++PTH影响血管内皮功能和其生长，增加血管僵硬度抑制Na+-H+交换PTH促进贫血发展PTH抑制内源性EPO的产生PTH直接抑制骨髓红系干细胞增殖PTH直接损伤红细胞�缩短其寿命高PTH血症致免疫能力下降临床甲旁亢患者具有较高的恶性肿瘤、白血病和单克隆性丙种球蛋白的发病率原因PTH全段及氨基端能抑制B细胞的增殖PTH显著抑制植物血细胞凝集素（PHA）诱导的T细胞增殖，且阻碍其E玫瑰花结的形成，损害T细胞的免疫反应性PTH抑制B细胞系产生免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。实验室检查血钙磷测定：血钙浓度降低或正常,血磷浓度升高或正常。持续性高血钙提示甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤；高PTH血症血清碱性磷酸酶(ALP)升高：反映骨高转化状态X线：骨质普遍脱钙、病理性骨折、骨畸形、骨质纤维化、硬化等表现甲状旁腺彩超、CT、磁共振成像(MRI)以及发射型计算机断层扫描(ECT)检查可以发现弥漫性或结节样增生的甲状旁腺或甲状旁腺腺瘤。规律透析患者需要进行钙磷代谢指标监测的频率PTHCaP3月内，至少1次/月，3月后，1次/3月1月内，1次/2周1月后，1次/月1月内，1次/2周1月后，1次/月PTHCaPCa×P150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)55mg/dl(4.52mmol/L)治疗二、手术治疗一、内科治疗一、内科治疗1.控制血磷，维持正常血钙水平：控制高磷血症是防治SHPT的首要环节。高磷血症的防治1）高磷血症的原因①外源性磷：A、食物中的磷：在食物中分布很广，无论动物性食物或食物性食物，在其细胞中，都含有丰富的磷，动物的乳汁中也含有磷，所以磷是与蛋白质并存的，瘦肉、蛋、奶、动物的肝、肾含量都很高，海带、紫菜、芝麻酱、花生、干豆类、坚果粗粮含磷也较丰富。但粮谷中的磷为植酸磷，不经过加工处理，吸收利用率低。B、药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。磷的吸收部位在小肠，其中以十二指肠及空肠部位吸收最快，回肠较差。磷的吸收分为通过载体需能的主动吸收和扩散被动吸收两种机制。磷的代谢过程与钙相似，体内的磷平衡取决于体内和体外环境之间磷的交换。磷的主要排泄途径是经肾脏。未经肠道吸收的磷从粪便排出，这部分平均约占机体每日摄磷量的30%，其余70%经由肾以可溶性磷酸盐形式排出，少量也可由汗液排出。②内源性磷：残余肾功能下降，排泄减少；继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病致骨吸收增加，磷从骨骼中释放到细胞外液。磷的摄入过高是最主要因素，透析患者磷的摄入量为0.8-1.0g/Kg/d，(1g蛋白含磷约12-16mg)，使得磷摄入量800-1400mg/d。药物所致：应用活性维生素D，使肠道对磷的吸收增加。2）高磷血症的治疗(1)限制食物中磷的摄入：含磷高的食物：坚果类、海鲜、肉类、奶制品、黄豆、黑豆、饮料等。CKD3-4期的患者血磷4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷5.5mg/dl时，每日磷的摄入量应控制在800-1000mg。(2)口服磷接合剂：抑制肠道对磷的吸收，这类药物被要求餐中嚼服，主要药物有含铝的磷结合剂，对于血磷水平7.0mg/d的患者可短期应用，如氢氧化铝2-3片/次，每日3次，1月，然后换用其它制剂。①含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%），1g碳酸钙可结合磷39mg，每次2片（1500mg），每日3次；:醋酸钙（含钙25%）667mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸钙可结合磷45mg.，服用含钙结合剂的患者每天摄入的元素钙总量1.5g/d，包括饮食以内的钙摄入量2.0g/d以防止高钙血症。②非钙非铝的磷结合剂:盐酸司维拉姆（Renagel），800mg/片，每次1~2片，每日3次，③含金属镧的磷结合剂：碳酸镧，每日推荐剂量为750-1500mg,。以上所有磷结合剂均要求在餐中嚼服。磷吸收量-透析清除量=剩余量（需要用磷结合剂的量）举例，某患者每日磷摄入量1000mg，吸收60%，即600mg/天=4200mg/周HD3次/周=800mgX3＝2400mg，磷结合剂量＝4200mg－2400mg＝1800mg/周或257mg/天；已知1g碳酸钙结合磷39mg,1g醋酸钙结合磷45mg，每800mg盐酸司维拉姆结合磷64mg，即需要碳酸钙的量＝257/39＝6.5g；需要醋酸钙的量＝257/45＝5.7g；需要盐酸司维拉姆的量＝257/64＝4片。患者可以在不发生高钙血症的前提下选择前2种含钙的磷结合剂或盐酸司维拉姆。（3）充分透析：磷清除量取决于透析前血磷的浓度、透析膜面积、超滤率和血液透析频率，强化透析的途径：增加透析器膜的面积，增加透析频度或每次透析时间，如每日短时透析或每天夜间长时间透析都是有效的降低血磷措施。如透析病人磷的摄入量是800mg/d，肠道吸收60-70%，则每周约有4000mg磷被吸收，4小时血液透析可清除约700～1000mg的磷，一周3次血透可以清除2.1～3g的磷，腹膜透析每周可清除约2.2g的磷。所以，透析清除即使是对严格限制磷摄入的患者也是不充分的，强化透析的方式如延长透析时间或/和增加透析频率，以及采用每日透析的方法，都可以提高血磷的清除率。2.合理使用活性维生素D：活性维生素D治疗SHPT的原则：美国和中国的活性维生素D治疗SHPT的指南认为透析患者iPTH300pg/ml，应使用活性维生素D治疗。日本透析医学会的SHPT指南推荐iPTH180pg/ml，就可以使用活性维生素D治疗。在应用活性维生素D前应该检查PTH和血清钙、磷水平，在血清钙低于2.5mmol/L，或PTH高于250pg/ml开始治疗。治疗中应监测钙、磷水平，保持其在合理范围。活性维生素D治疗SHPT的用法：活性