感染组：乙肝基因分型和乙肝耐药检测

集团市场部感染组2015年2月2日HBV基因分型P区耐药基因突变检测根据ＨＢＶ全基因核苷酸序列异源性≥８％或者Ｓ基因区核苷酸序列异源性≥４％，将不同病毒株分为不同的基因型，迄今为止，ＨＢＶ可以分为８个基因型，即Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ和Ｈ型。HBV的基因型和分布HBV的基因型和分布A型：西欧,北欧、北美洲及非洲地区;B型和C型：亚洲,澳大利亚;D型：中东、北非和南欧;E型：非洲撒哈拉沙漠地带;F型：美国;G型：法国和美国;H型：尼加拉瓜、墨西哥,及美国加里弗尼亚地区。1.20%39.30%50.20%8.10%0.00%20.00%40.00%60.00%ABCD17.281.4533212.284.70%20%40%60%80%100%中国(上海）台湾日本其他基因型HBV基因型CHBV基因型B亚洲部分地区的基因型分布HBV的基因型和分布国内部分地区基因型分布11.188.925502532.842.7232.517.281.41.4其它基因型B、C混合型C型B型沈阳北京广州上海HBV的基因型和分布HBV基因型的临床意义近年来研究发现,HBV基因型具有如下意义HBV标志物清除病毒致病性乙型肝炎的病程及转归药物敏感性HBV基因型和HBeAg的清除临床资料显示，ＨＢｅＡｇ的清除可能与ＨＢＶ基因型有关。与Ｂ基因型相比，Ｃ基因型有更高的ＨＢｅＡｇ阳性率，分别为１６％与５３％。Ｂ基因型的自发性ＨＢｅＡｇ清除要比C基因型早１０年，并且在ＨＢｅＡｇ清除后，肝脏生物化学指标持续正常。*AmongpatientswithsinglegenotypeBorC,thosewithHBsAgseroclearancehadahigherproportionofgenotypeBandlowerproportionofgenotypeCwhencomparedtocontrols;oddsratio3.41;(95%CI,1.26-9.28);P=.014.No.ofPatientsPatientsWithHBsAgSeroclearance(n=30)PatientsWithoutHBsAgSeroclearance(n=50)Singlegenotype*A(%)1(3.3)2(4)B(%)16(53.3%)15(30%)C(%)10(33.3%)32(64%)D(%)2(6.7)-MixedgenotypesA+D(%)1(3.3)-B+C(%)-1(2)HBV基因型与HBsAg清除Hepatology.2004Jun;39(6):1694-701.HBV基因型与病毒致制病性日本学者Shiina分析了1744例HBsAg阳性者的基因型与肝功能异常的关系后发现,与B基因型相比,C基因型的肝功能异常更为常见。C基因型引起的临床表现及组织学损伤更严重。•HBV基因型与药物敏感性核苷（酸）类似物最近文献倾向于没有差异Kao对58例慢性乙型肝炎患者给予干扰素治疗48周,B基因型和C基因型的完全应答率(血清ALT恢复正常,HBeAg消除,HBVDNA转阴)分别为41％和15％,说明干扰素对B基因型治疗效果较好。KaoJH,etal.JHepatol2000;33:998–1002.Intervirology2003;46:373–3761992IFN11998LAM2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.200320052007PegIFN5ADV3ETV6LdT92008TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4HBV抗病毒治疗药物时间表6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.中国慢乙肝患者的NUC治疗方案ETV-30.56%LAM-26.70%ADV-31.66%LdT-10.50%TDF-0.45%Unknow-0.06%中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB），2012-2014,65213名患者。抗病毒药物的耐药1.Laietal.ClinInfectDis.2003;2.Westlandetal.Hepatology.2003;3.ColonnoRetal.EASL.2007;4.Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐药发生率(%)Entecavir(LAM-耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%患者的心声不同核苷(酸)类似物在HBV聚合酶基因的主要耐药突变位点LAM耐药A181T/VM204V/I/SADV耐药A181T/VN236TETV耐药*S184G/AI/L/F/GS202G/M250I/V/LLdT耐药M204ITDF耐药A194T*和LAM-R交叉845a.a.末端蛋白间隔区POL/RTRNaseHABCED1183349(rt1)692(rt344)YMDDF__V__LLAQ__I(G)II(F)EASLclinicalpracticeguidelines.JHepatol.2009;50:227-242.WildtypeM204IL180M+M204VA181T/VN236TL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VL180M+M204V/I±T184G±S202I/GLAMSRRISRRLdTSRRSSRRETVSIISSRRADVSSSRRSSTDFSSSSISS核苷类抗乙肝病毒药物的交叉耐药