细胞分化与基因表达调控

第一章绪论第二章细胞基本知识概要第三章细胞生物学研究方法第四章细胞质膜与细胞表面第五章物质跨膜运输与信号传递第六章细胞质基质与内膜系统第七章细胞的能量转换第八章细胞核与染色体第九章核糖体第十章细胞骨架第十一章细胞增殖及其调控第十二章细胞分化与基因表达调控第十三章细胞衰老与凋亡第十二章细胞分化与基因表达调控细胞分化(celldifferentiation)：在个体发育（ontogeny）中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。每个人的一生中都在进行着细胞分化。细胞分裂的不对称性和细胞间的相互作用是细胞分化的两个基本机制。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心；细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。细胞癌变是正常细胞分化机制失控的表现第一节细胞分化（一）细胞分化是基因选择性表达的结果分子杂交技术检测基因及其表达一、细胞分化的基本概念所以细胞分化的实质是基因的差别表达（differentialexpression）。（二）组织特异性基因与管家基因◆管家基因(house-keepinggenes)：是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。◆组织特异性基因(tissue-specificgenes)，或称奢侈基因(luxurygenes)：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能；◆调节基因（regulatorygene）：产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。◆细胞分化的实质：是组织特异性基因在时间和空间上的差别表达（differentialexpression）。（三）组合调控引发组织特异性基因的表达组合调控（combinationalcontrol）：有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化的调控机制。即每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调节完成的。生物学作用：借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，可以将一种类型的细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成（如眼的发育）。分化启动机制：靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动。组合式调控作用（四）单细胞有机体的细胞分化单细胞与多细胞有机体细胞分化的不同之处：前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂。（五）转分化与再生●转分化（transdifferentiation）：一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象。●转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化（redifferentiation）的过程。●去分化（脱分化）：指分化细胞失去其特有的结构与功能变成具有未分化细胞特征的过程。●再生（regeneration）：再生是指生物体缺失一部分后重建的过程，广义的再生包括分子水平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。分：----生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。----修复性再生：用这种方式来形成失去的器官壁虎的尾、蝾螈的断肢、螃蟹的肢。----无性繁殖：●不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。细胞全能性：是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。如受精卵、早期的胚胎细胞、植物细胞。成熟动物细胞不具备全能性。60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。（一）细胞全能性(totipotency)二、影响细胞分化的因素1、植物细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成正常的植株植物细胞的全能性植物的枝、叶、根都有可能长成一株完整的植株，细胞培养的结果也证明即使高度分化的植物细胞也可以培养成一个完整的植株，因此可以说绝多数植物细胞具有全能性。AnimalcloningTransplantationoffrogredcellnucleusindicatedthenucleusofanimalistotipotency（全能性）2、动物细胞核移植（Nucleartransfer）实验证明细胞核具有发育全能性如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪Dolly:AlambwithnofatherThesheepstar:DollyDolly羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性3、干细胞（Stemcell）与细胞发育潜能干细胞：是一类具有分裂和分化能力的细胞。干细胞具有以下生物学特点：①终生保持未分化或低分化特征；②在机体的中的数目、位置相对恒定；③具有自我更新能力；④能无限制的分裂增殖；⑤具有多向分化潜能，能分化成不同类型的组织细胞，造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞等成体干细胞具有一定的跨系、甚至跨胚层分化的潜能；⑥分裂的慢周期性，绝大多数干细胞处于G0期；⑦通过两种方式分裂，对成分裂和不对称分裂前者形成两个相同的干细胞，后者形成一个干细胞和一个祖细胞(是能成长为具有专门功能的细胞的未成熟细胞)。根据干细胞的分化能力，可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。----全能干细胞（totipotentialstellcell）：可以分化为机体内的任何一种细胞，直至形成一个复杂的有机体。----多能干细胞（pluripotentialstemcell）：可以分化为多种类型的细胞，但它不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞，所以多能干细胞的分化潜能称为多能性。如造血干细胞可以分化为12种血细胞。----单能干细胞（monopotentialstemcell）：只能分化为一种类型的细胞，而且自我更新能力有限。来源于多能干细胞，具有向特定细胞系分化的能力，也称为祖细胞（progenitor）。根据个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。-----胚胎干细胞（embryonicstemcells，ESC）：是指从胚胎内细胞团或原始生殖细胞筛选分离出的具有多能性或全能性的细胞，此外也可以通过体细胞核移植技术获得。干细胞的分化潜能定型细胞ESC的用途主要有：①克隆动物：由体细胞作为核供体进行克隆动物生产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的②转基因动物：以ESC细胞作为载体，可大大加快转基因动物生产的速度，提高成功率；③组织工程：人工诱导ESC定向分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的目的。Embryonicstemcells胎儿原（始）生殖细胞多能干细胞（造血干细胞）单能干细胞（monopotentialcell）1、胞外信号分子对细胞分化的影响,如眼的发生（二）影响细胞分化的因素近端组织的相互作用视泡可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。远距离细胞间的相互作用外层视杯视泡晶状体泡发育的角膜2、细胞记忆与决定：果蝇成虫盘(imaginaldisc)：初级分化的细胞群。在幼虫的变态过过程中，不同的成虫盘发育成不同的器官。决定（determination）：随着细胞的分裂和分化，细胞的发育方向逐渐被限定，当尚未定向的细胞不可逆地转变为某种定向细胞的时刻，细胞的命运就被固定了。如哺乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎、后者形成滋养层。克隆能给人类带来什么？克隆动物是未来的制药厂克隆的爱因斯坦会懂“相对论”吗4、染色质变化与基因重排对细胞分化的影响1）基因删除：当个体发育到一定阶段时在将要分化为体细胞的那些细胞中，染色体破裂为碎片，有些含有着丝粒，在细胞分裂中保留，有的不具有着丝粒，而在分裂中丢失，但是将形成生殖细胞的那些细胞中不发生染色体的断裂和丢失现象。原生动物、昆虫、马蛔虫、甲壳动物。2）基因扩增：基因扩增是指细胞内某些特定基因的拷贝数专一性地大量增加的现象，如果蝇多线染色体。3）基因重排：基因重排是基因区别表达的一种调控方式。免疫球蛋白基因（106~108种抗体）。4）DNA的甲基化与异染色质化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。3、环境对性别决定的影响外因通过影响细胞的遗传结构发挥作用，外因是分化的条件，内因是分化的基础。动物卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布；用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵，胚胎发育仍能进行至囊胚期。用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素处理受精卵，受精卵停止发育。卵裂后的细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运。昆虫以表面卵裂的方式形成胚层细胞的。迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞，用紫外线照射这一区域，破坏极质，卵将发育为无生殖细胞的不育个体。5、受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响（1）胚胎诱导（embryonicinduction）：胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。诱导者（inductor）：对其它细胞起诱导作用的细胞：脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；视泡可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。6、细胞间的相互作用（2）分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。（3）细胞数量效应小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。（4）细胞外基质的影响干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。（5）激素的作用如昆虫的保幼激素和脱皮激素。三、细胞分化与胚胎发育同源异型基因（homeoticselectorgene，Hoxgene）：在发育中起关键作用的基因群。果蝇体节发育中起关键作用的基因群。含有高度保守的180bp组成的DNA序列，称同源框。编码60个氨基酸，形成螺旋-转角-螺旋结构，与DNA序列大沟相互作用，启动基因表达。同源异型基因在染色体上的排列与胚胎发育在时、空序列上是一致的。HOXmutantAntenna—leg左、正常果蝇的触角为具芒触角，右、突变果蝇的触角发育为足Bithoraxmutant果蝇的双胸突变（两节中胸，没有后胸，因而没有平衡棒）THECANCERCELLBreastEpithelialTumorCell肿瘤（tumor）：是一种基因病，但并非是遗传的；它是指细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。肿瘤细胞(tumorcell)：指动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。恶性肿瘤常称之为癌（cancer）。良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。不发生转移，对人体健康危害不大。恶性肿瘤（癌症）：生长迅速，可转移到身体其它部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁生命。据2001年卫生事业发展情况统计公报，恶性肿瘤为城市居民死因第一位。肿瘤组织由实质和间质两部分构成，肿瘤实质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有组织来源特异性。肿瘤的间质起支持和营养肿瘤实质的作用，不具特异性，一般由结缔组织和血管组成，有时还可有淋巴管。Benigntumor（良性肿瘤）Malignanttumor（恶性肿瘤）（一）癌细胞的形态特征核质比显著高于正常细胞，可达1:1；核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（aneuploidy），某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。线粒体表现为不同的多型性、