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201103青岛农业大学201103青岛农业大学201103青岛农业大学201103青岛农业大学201103青岛农业大学一、什么是基因和基因组1、基因：DNA分子上具有特定遗传效应的一段特定的核苷酸序列。遗传效应：有蛋白质产物或RNA产物或对其它基因起调节效应的功能。2、基因组：是一个单倍体染色体组中所包含的全部遗传物质。有核基因组和线拉体基因组之分。图4-1201103青岛农业大学201103青岛农业大学二、人类基因组结构人类基因组结构庞大、复杂：基因组DNA总长度为3×109bp，3-4万个基因分布在24条染色体上，非编码区远远多于编码区，占90%以上，结构基因占3%，以单拷贝形式存在。1、DNA序列中的组成结构可分为3种类型：（1）单一序列(非重复序列、单拷贝序列）占60-65%，绝大多数为蛋白质编码的结构基因201103青岛农业大学（2）中度重复序列：占20-30%，拷贝数为104-105，包括组蛋白基因、免疫球蛋白基因及RNA基因，绝大多数中度重复序列为不编码序列，成为间隔区，如人类Alu序列家族由300bp的短序列构成，重复达30万-50万拷贝，占基因组3-6%。（3）高度重复序列：又称为卫星DNA通常是小于10bp的短小序列组成基本单元，重复达105以上，占基因组的10%，不能转录，组成异染色质。201103青岛农业大学2、结构基因（1）概念：为蛋白质编码的基因叫-。其DNA序列大多数是不连续的，编码序列之中往往还插入有非编码序列。（2）结构：内含子：非编码的序列叫—。外显子：编码序列的片段叫—。一个结构基因常常是由多个内含子和多个外显子相间排列组成的。图4-2，n个内含子嵌合排列在n+1外显子之间，故有内外之分。201103青岛农业大学201103青岛农业大学（3）功能：内含子的长度比外显子的大好几倍，一起转录成RNA以后，必须经过剪接加工过程，将内含子部分切除，使外显子连接起来，才能形成成熟的mRNA，成为翻译蛋白质的模板。内含子，含而不显的片段对基因的表达有重要的调控作用。图4-3。3、多基因家族和基因簇：（1）多基因家族：真核生物的基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这样的一组基因称为基因家族201103青岛农业大学201103青岛农业大学如血红蛋白基因家族。（指进化过程中由某一个祖先基因经过多次重复和变异所产生的一大类群序列相似、功能相似的基因群。）a、有的集中在一条染色体上共同发挥作用，合成某些蛋白质，如组蛋白基因家族中的5种组蛋白基因集中在7号染色体的长臂上的。b、有的多基因家族成员是分散存在于几条染色体上，如人的rRNA基因家族成员分别位于13、14、15、21、22，5条染色体的短臂的核仁组织区中。201103青岛农业大学每个区中包含几十个rRNA基因单位，大量转录18SrRNA、28SrRNA、5.8SrRNA。假基因：是基因组中因突变而失活的基因，它和同一家族中的活跃基因在结构上和DNA序列上有相似性，但是没有蛋白质产物。（在多基因家族中，有少数成员不产生有功能的蛋白质，这样的基因叫—。假基因与正常基因从序列上看是同源的，但是在进化过程中发生突变丧失了功能活性。）201103青岛农业大学16号染色体上的α基因簇5′—ξ—ψζ—ψα—α1—α2—3′5个基因,两个假基因ξ[zi：t∂]ψ[psai]201103青岛农业大学11号染色体上的β基因簇5′—ε—Gγ—Αγ—ψ-β-δ-β-3′6个基因，一个假基因ε[ep′sailen]δ[′delt∂]201103青岛农业大学（2）基因簇或超基因：同一基因家族中，一些结构和功能更为相似的基因彼此靠近成串地排列在一起，形成一个基因簇。如人类类α珠蛋白基因族、类β珠蛋白基因族。在人类基因组中，有中等重复序列构成的大的基因群，包含有几百个功能相关的基因，紧密成簇状排列，称为超基因。如人类组织相容性抗原复合体HLA，及免疫球蛋白的重链和轻链基因。201103青岛农业大学4、线粒体基因组（1）概述：核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组（2）线粒体基因组：很小、但是数量不少，因为一个细胞中有几十到几千个线粒体，所以线粒体基因组总数达到几千份拷贝（3）结构：线粒体DNA上只有1.7万个碱基对，只能编码2种rRNA，22种tRNA和13种蛋白质（图4-4）。201103青岛农业大学（4）特点：严格细胞质遗传，又称为母系遗传，即只有母亲的线粒体基因传递给子女，为什么？先了解受精过程：精子所携带的父亲的线粒体位于精子的颈部，只有精子的头部（精核）进入卵细胞而颈部201103青岛农业大学及以下的尾巴却被折断留在卵细胞的外部，所以受精卵分化发育而成的所有细胞中的线粒体基因组是由母亲的线粒体DNA为模板复制而来。根据人类线粒体进化的推测，人类共同的老祖母—夏娃是来自非洲古大陆。（5）功能a、相对独立，能自行合成所需蛋白质；但是其所需要的酶又都是由核基因编码，又受核基因控制，因此被称为半自主性细胞器。201103青岛农业大学b、是能量供应器，如果线粒体基因组发生突变，导致细胞生理功能的异常，人体发生疾病。如线粒体脑肌病是病者的线粒体基因组大段缺失，引起脑、神经、肌肉的全身性病变。5、调控基因和调控序列（1）调控基因：指编码产生各种调控蛋白质，对结构基因表达起调控作用的基因。调控序列：指虽然不能产生蛋白质、对结构基因表达也能起调控作用的DNA序列，称为调控序列。图4-5。201103青岛农业大学（2）部位：结构基因的两侧、结构基因内部的内含子之中。201103青岛农业大学（3）种类：很多，一小部分基因在表达，绝大部分基因保持沉默，基因组的基因是受高度有序而精确的四维时空表达程序严格调控，进一步依靠那些众多的调节基因、调控序列、调控因子组成的多层次的调控系统来协调实现的。（4）常见的调控基因、调控序列①同源异形盒基因a、1995年，美国加洲理工学院诺贝尔奖得主B.Lewis在果蝇中发现一组同源异形基因，来自于同一基因的转化，都含有一段同源的保守序列，这些基因的功能是各管果蝇幼虫体节发育的。201103青岛农业大学b、X射线照射后，某基因会发生突变，该基因所控制的性状就会发生变化。如触角足AntpYu的果蝇突变体，原该长触角的头顶长出了两只长脚。图4-6。②锌指基因：a、起调控作用的保守序列、所编码的蛋白质结构之中有一个或数个呈手指状的空间构型，叫-。b、稳定维持这种构型，与锌离子的连接有关，故称为锌指。这类蛋白质依靠锌指能特异性识别某种核苷酸序列，它与某些结构基因中相应的序列相结合，以对基因表达起调控作用。人类许多激素受体上都存在锌指结构。201103青岛农业大学201103青岛农业大学③启动子promoter：位于每个基因编码序列5′端，控制基因转录起始的效率，是RNA聚合酶的结合位点。④增强子enhancer：能极大的激发启动子的活性，具有远程效应，只要是共处于一条DNA上都能对其发挥作用，对各种基因的启动子都有效。201103青岛农业大学20世纪人类科学史上三大计划40年代的曼哈顿（Manhatton）原子弹计划60年代的阿波罗（Apollo）登月计划90年代的人类基因组计划201103青岛农业大学（一）人类基因组计划产生的背景人类基因组计划的产生与“肿瘤计划”的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了“肿瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果。人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序列，则是基因研究的基础。这时，科学家们面临两种选择：要么“零敲碎打”地从人类基因组中分离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进行全测序。三、人类基因组计划201103青岛农业大学（二）世界的行动1、1984年在科罗拉多州举行的一个科学会议上，美能源部科学家建议发动全国的科技力量来做人类基因组图谱的分析工作，结果支持者寥寥。因为以当时的技术水平，每分析一个碱基对需要3-5美元，搞清30亿个碱基对的排序需要150亿美元的巨资。1986年3月7日，Dulbecco.R在《Science》》（Science,231:1055－1056）上发表了一篇名为《癌症研究的转折点-----人类基因组全序列分析》的有关开展人类基因组计划的短文，引起了全世界的强烈反响。不仅推动了美国，也推动了全世界的人类基因组计划的发展；1987年初，美国能源部和国家健康研究院为“人类基因组计划”下拨了启动经费550万美元，全年1.66亿美元。201103青岛农业大学1988年2月，国家科学研究委员会的专家成立了国家人类基因组研究中心，由沃森任第一任主任。但是，美国国会正式批准的“人类基因组计划”到1990年10月1日才正式启动，其规模在世界上是最大的，计划在15年内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组的分析。至此，被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划开始启动。在Dulbecco短文的影响下，整个欧洲都行动起来了，并且各具特色。2、1987年，意大利国家的HGP启动，其特色是技术多样（YAC、杂交细胞、cDNA等）、区域集中（X染色体的q24—qter区域）。3、1989年2月，英国国家的HGP启动；其特色是资源集中、全国协调（资金、技术Sanger测序）。201103青岛农业大学4、1990年6月，法国国家的HGP启动，其特色是注重整体基因组、cDNA和自动化，而且法国为世界HGP的研究做出了不可磨灭的功献。法国不仅建立了多态性中心、全基因组的YAC重叠群和微卫星标记技术，而且法国民众进行了捐资，还有驰名中外的用作基因组研究的经典材料CEPH家系（3代80多个家系）。5、1990年6月，欧共体通过欧洲人类基因组计划。主要资助23个实验室重点用于“资源中心”的建立和运转。6、1995年，德国国家的HGP启动，其特色是先后建立了资源中心和基因扫描定为中心，并开始了对21号染色体进行大规模的测序工作。201103青岛农业大学7、中国的HGP始于1994年，是在吴旻，强伯勤，陈竺，杨焕明等人的倡导下启动的。最初由国家自然科学基金委员会和“863”高科技计划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。1998年3月由陈竺院士挂帅成立上海中心，10月改名为中国南方基因中心。同时，决定成立由国家卫生部牵头的若干中国人类遗传资源保护中心。1999年由强伯勤院士挑头在北京先后成立了中国科学院北京人类基因组中心和北方人类基因组中心。1999年7月我国在国际人类基因组HGSI注册，9月中国获准加入人类基因组计划，负责测定人类基因组全部序列的1%，也就是3号染色体上的3000万个碱基对。201103青岛农业大学中国是继美、英、日、德、法之后第六个国际人类基因组计划参与国，也是参与这一计划的唯一发展中国家。在对人类23对染色体上多达30亿对碱基的测定上，美国人的贡献率最大，承担了54%，其次是英国，承担了33%,日本为7%,法国为2.8%，德国为2.2%，中国科学家承担了1%的测序任务。201103青岛农业大学此外，丹麦，日本，韩国，俄罗斯和澳大利亚也加入行动行列，除政府投资HGP外，世界几乎所有的医药公司都参与人类基因组的研究，与国际人类基因组计划展开竞争。可见，人类基因组计划发展成一个由多国政府支持的国际项目，先后有美、英、日、德、法及中国等国家参加，有16个实验室及1100名生物科学家、计算机专家和技术人员参加。201103青岛农业大学杨焕明，1952年10月6日生于浙江温州。1982年在南京铁道医学院生物系获硕士学位，1988年在丹麦哥本哈根大学医学遗传学研究所获博士学位。后到法国马赛免疫中心人类分子遗传实验室进行研究。曾先后在美国哈佛大学、洛杉矶大学加州分校攻读博士后。1997年任中国医学科学院、中国协和医科大学医学遗传学教授，博士生导师。现任中科院遗传所人类基因组中心主任，联合国教科文组织生物伦理委员会委员，国际人类基因组计划中国协调人，中国人类基因组计划秘书长，