慢性肾衰竭的发病机制

(四)慢性肾衰竭的发病机制1.慢性肾衰进展的发生机制关于CRF进展机制的研究，学者们陆续提出了一些学说，近年来关于某些细胞因子和生长因子在CRF进展中的作用，也有新的认识。(1)肾单位高滤过:有关研究认为，CRF时残余肾单位肾小球出现高灌注和高滤过状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的重要原因之一。由于高由过的存在，可促进系膜细胞增殖和基质增加，导致微动脉瘤的形成、内皮细胞损伤和血小板集聚增强、炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡等，因而肾小球硬化不断发展。(2)肾单位高代谢:CRF时残余肾单位肾小管高代谢状况，是肾小管萎缩、间质纤维化和肾单位进行性损害的重要原因之一。高代谢所致肾小管氧消耗增加和氧自由基增多，小管内液Fez+的生成和代谢性酸中毒所引起补体旁路途径激活和膜攻击复合物(C5b-9)5田第十4慢性肾衰竭牛⑨的形成，均可造成肾小管-间质损伤。(3)肾组织上皮细胞表型转化的作用2近年研究表明，在某些生长因子〈如TGFρ或炎症因子的诱导下.肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞(如包曼囊上皮细胞或足突细胞)、肾间质成纤细胞均可转变为肌成纤维细胞(myofibrobJast.MyoF)，在肾间质纤维化、局灶节段性或球性肾小璋硬化过程中起重要作用。(4)某些细胞因子-生长肉子的作用z近年研究表明，CRF动物肾组织内某些生保因子〈如TGF{3、白细胞介索-1、单个核细胞趋化蛋白-1、血管紧张素日、内皮素-1等).均参与肾小球和小管间质的损伤过程，并在促进细胞外基质增多中起重要作用.例如，CRF动物宵组织内血管紧张家H显著增多.不仅在增高肾小球内压力、导致高洁、过的过程中起着重要作用，而且可促进肾小球系膜、肾间质的细胞外基质(ECM)增多.某些降解细胞外基质的蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMP)表达的下调，金属蛋白酶组织抑制物(TIM町、纤榕酶原激活抑制物(PAl-I)等表达上调，在肾小球硬化和肾间质纤维化过程中也有其重要作用.(5)其他:有少量研究发现，在多种慢性肾病动物模型中，均发现肾脏固有细胞凋亡增多与肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化有密切关系.提示细胞凋亡可能C在RF进展中起某种作用。此外.近年发现，睦固回过多也参与肾小球硬化和间质纤维化的过程。2.尿毒症症状的发生机制目前-般认为.尿毒症的症状及体内各系统损害的原因.主要与尿毒症毒素(uremictoxins)的毒性作用有关.同时也与多种体液因子或营养素的缺乏有关.(1)尿毒症毒素的作用t据报告.尿毒症患者体液内约有200多种物质的浓度高于正常.但可能具有尿毒症毒性作用的物质约有30余种。尿毒症毒素可分为小分子仙1W500)、中分子(MW500~5000)和大分子(MW5000)三类。。小分子毒性物质以尿素的量最多，占非蛋白氮的80%或更多、其他如胆英〈甲基肌、玻南肌酸等〉、各种股类、酷类等.也占有其重要地位。中分子物质主要与尿毒症脑病、某些内分泌紊乱、细胞免疫低下等可能有关。甲状旁腺激素(PTH)属于中分子物质一类.可引起肾性骨营养不良、软组织钙化等。大分子物质如核精核酸酶(RNase)、132-做球蛋白〈主要是糖基化自2­MG)、维生素A等也具有某些毒性@此外，晚期糖基化终产物(AGEs)、终末氧化蛋白产物(AOPP)和氨甲酷化蛋白质、氨甲融化氨基酸等，也是潜在的尿毒症毒素。(2)体液因于的缺乏:肾脏是分泌激素和调节物质代i射的重要器官之→。慢性肾衰时.主要由肾脏分泌的某些搬家如红细胞生成素(EPO)、骨化三醇[1.25(OH)2乌]的缺乏，可分别引起肾性贫血和肾性骨病。(3)营养素的缺乏s尿毒症时某些营养素的缺乏或不能有放利用.也可能与临床某些症状有关.如蛋白质和某些氨基酸、热量、水溶性维生素(如B1i复等〉、做量元素(如铁、辞、晒等)，可引起营养不良、消化道症状、免疫功能降低等。又如，缺铁或(及〉蛋白质的缺乏.可使肾性贫血加重。L-肉碱缺乏可致肾衰患者肌肉无力、纳差、贫血加重。临床表现：1.水、电解质代谢紊乱慢性肾衰时，酸碱平衡失调和各种电解质代谢紊乱相当常a第五篇泌原系统疾病见。在这类代谢紊乱中，以代谢性酸中毒和水呐平衡紊乱最为常见。(1)代谢性酸中毒:在部分轻中度慢性肾衰(GFR25ml/min，或Scr350μmol/U患者中，部分患者由于肾小管分泌氢离子障碍或肾小管HCOj的重吸收能力下降，因而发生正常阴离子间隙的高氯血症性代谢性酸中毒，即肾小管性酸中毒。当GFR降低至〈25ml/min(Scr350μmol/U时，肾衰时代谢产物如磷酸、硫酸等酸性物质因肾的排泄障碍而精留.可发生高氯血症性〈或正氯血症性〉高阴离子间隙性代谢性酸中毒，即毒症性酸中毒。多数患者能耐受轻度慢性酸中毒，但如动脉血HCOj15mmol/L，则可有较明显症状，如食欲不振、呕吐、虚弱无力、呼吸深长等。上述症状可能是因酸中毒时，体内多酶的活性受抑制有关。(2)水倒代谢紊乱2水倒平衡紊乱主要表现为水制糖留，有时也可表现为低血容量和低铀血症。肾功能不全时，肾脏对铀负荷过多或容量过多的适应能力逐渐下降。水纳精可表现为不同程度的皮下水肿或〈和)体腔积液，这在临床相当常z见此时易出现血压升高、左心功能不全和脑水肿。低血容量主要表现为低血压和脱水。低铀血症的原因，既可因缺铀引起(真性低铀血症)，也可因水过多或其他因素所引起〈假性低铀血症)，而以后者更为多见，两者临床情况与处理完全不同，故应注意鉴别。(3)饵代谢紊乱:当GFR降至20~25ml/min或更低时，肾脏排押能力逐渐下降，此时易于出现高饵血症;尤其当饵摄入过多、酸中毒、感染、创伤、消化道出血等情况发时，更易出现高饵血症。严重高饵血症(血清饵6.5mmol/])有一定危险，需及时治疗抢救。有时由于饵摄入不足、胃肠道丢失过多、应用排何利尿剂等因素，也可出现低血症。(4)钙磷代谢紊乱z主要表现为钙缺乏和磷过多。钙缺乏主要与钙摄入不足、活性维生素D缺乏、高磷血症、代谢性酸中毒等多种因素有关，明显钙缺乏时可出现低钙血症。血磷浓度由肠道对磷的吸收及肾的排泄来调节。当肾小球滤过率下降、尿内排出减少，血磷浓度逐渐升高。血磷浓度高会与血钙结合成磷酸钙沉积于软组织.使血钙降低并抑制近曲小管产生1，25(OH)2维生素03(骨化三醇)，刺激甲状旁腺激素(PTH)升高。在肾衰的早期，血钙、磷仍能维持在正常范围，且通常不引起临床症状，只在肾衰中、晚期(GFR20ml/min)时才会出现高磷血症、低钙血症。低钙血症、高磷血症、活性维生素D缺乏等可诱发继发性甲状旁腺功能亢进(简称甲旁兀〉和肾性骨营养不良。(5)镜代谢紊乱2当GFR20ml/min时，由于肾排镜减少，常有轻度高镜血症。患者常无任何症状。然而，仍不宜使用含镜的药物，如含镜的抗酸药、泻药等。低镜血症偶可出现，与镜摄入不足或过多应用利尿刑有关。4.呼吸系统症状体液过多或酸中毒时均可出现气短、气促，严重酸中毒可致呼吸深长。体液过多、心功能不全可引起肺水肿或胸腔积破。由尿毒症毒素诱发的肺泡毛细血管渗透性增加、肺充血可引起尿毒症肺水肿飞此时肺部X线检查可出现蝴蝶翼征，及时利尿或透析可迅速改善上述症状。8.内分泌功能紊乱主要表现有=①肾脏本身内分泌功能紊乱z如1，25(OH)2维生素D3、红细胞生成素不足和肾内肾素-血管紧张素H过多F②下丘脑垂体内分拙功能紊乱z如泌乳素、促黑色素激素(MSH)、促黄体生成激素(FSH)、促卵泡激素(LH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)等水平增高$③外周内分泌腺功能紊乱:大多数患者均有继发性甲旁亢(血PTH升高)，部分患者(大约四分之一〉有轻度甲状腺素水平降低;其他如膜岛素受体障碍、性腺功能减退等，也相当常见。