年轻乳腺癌患者的辅助治疗

中国人民解放军总医院王建东“年轻乳腺癌”的定义30?40?35年轻乳腺癌发病率我国发病率较欧美国家高国外1.9%国内2.6%法国52,000/年，7%小于40岁病理学特点侵袭性更强病理组织学分级更高更具增殖活性更易侵犯脉管ERPR阴性比例较高预后相对较差手术方式保乳手术保留乳头乳晕复合体乳腺切除术假体置入自体组织乳腺重建改良根治术…………前哨淋巴结活检腋窝淋巴结清扫NCCN指南乳腺癌诊疗规范（2011年版）（1）适应证。1）腋窝淋巴结阳性；2）对淋巴结转移数目较少（1－3个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗；3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ－Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）。低中高G1T≤2ER/PR+年龄35岁G2-3T2淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结≥4淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI侵润淋巴结1-3且HER2-,ER/PR+淋巴结-HER2-LVI无RISKRISK低中高乳腺癌的综合治疗使乳腺癌患者得以长期存活或获得治愈生育问题社会问题心理问题重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法闭经的概念原发性闭经（primaryamenorrhea）：年龄超过16岁、第二性征已发育、月经还未来潮或年龄超过14岁尚无第二性征发育者继发性闭经（secondaryamenorrhea）正常月经建立后月经停止6个月按自身原有月经周期计算停止3个周期以上者化疗与闭经化疗相关性闭经取决于患者的年龄、具体使用的化疗药物、总体的药物剂量。与年轻女性相比，高龄女性发生完全性卵巢功能衰竭和永久性不孕的几率更高。这可能与年轻女性的原始卵泡储备较大有关，这种储备随着年龄的增加逐渐衰退。MintonSE,2002化疗药物对月经的影响—烷化剂烷化剂（如环磷酰胺），在所有化疗的药物中引起卵巢功能衰竭的风险最大（与未暴露病人相比，风险比3.98）环磷酰胺的累积剂量越大，观察到的绝经发生率越高。经典的的CMF方案年龄小于40岁的病人中闭经的发生率为61%，年龄大于40岁的患者中闭经的发生率为95%。MeirowD,1999；Cuzick,1990化疗药物对月经的影响—烷化剂CEF方案方案（所有药物第1天静脉给予，环磷酰胺600mg/m2，表柔比星60mg/m2，氟尿嘧啶600mg/m2，共6个周期）会引起60%的病人发生闭经。加拿大国家癌症中心辅助试验NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup比较了CMF方案与FEC方案结果表明FEC方案中闭经的发生率（51%）稍高于CMF方案（42.6%）。这个方案是剂量强化的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺方案（环磷酰胺75mg/m2口服、1-14天，表柔比星60mg/m2静滴，第1天和第8天，氟尿嘧啶500mg/m2静滴，第1天和第8天），共6个周期。VenturiniM,2005；NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup，1998化疗药物对月经的影响--蒽环类大多数基于蒽环类的方案合并闭经的发生率较低，主要可能与环磷酰胺的累积剂量较低有关与CMF方案相比，阿霉素和环磷酰胺方案导致绝经的发生率为34%。BinesJ，1996化疗药物对月经的影响—紫杉类紫杉类一个包含了191例患者的研究表明高龄和在阿霉素和环磷酰胺方案中增加紫杉烷类药物都会增加化疗相关性闭经的风险而且这种闭经在40岁以上女性中更可能是不可逆的。年轻女性经常甚至在闭经6个月后恢复月经而且增加的紫杉烷类对月经影响并不明显增加。ThamYL，2007化疗药物对月经的影响—紫杉类•有研究评估了增加紫杉醇或多西他赛后的影响。•这些有限的数据发现，当年龄这个因素控制后，在阿霉素和环磷酰胺方案中增加紫杉烷类药物对随后化疗相关性闭经风险的影响即使有也极小。•紫杉类药物有抑制有丝分裂纺锤体的功能，似乎引起永久性卵巢功能衰退的可能性更小•Fornier，2005；Martin，2005前瞻性研究—化疗评估了595例年龄25-40岁的早期乳腺癌女性患者，均接受了不同化疗方案。研究发现接受含环磷酰胺总量较少方案的患者更可能维持月经周期，比如阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺。接受CMF方案的女性与阿霉素和环磷酰胺或紫杉烷类，阿霉素和环磷酰胺或多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺方案相比，更容易在化疗第一个月出血（大约50%vs20%，风险比2.995%CI1.7-5），CMF组1年后出现月经的可能性要小（OR0.37;95%CI0.37-0.67）。PetrekJA，2006Sonmerzer，2006闭经后的生育能力恢复化疗相关性闭经可能会是可逆的如果女性在全身化疗1年后仍然闭经，卵巢功能就有可能不会恢复。少于11%的40岁以上女性和只有12%-15%的年轻女性在闭经1年后重新恢复月经周期。GoodwinPJ，1999闭经与乳腺癌治疗的关系卵巢雌激素在乳腺癌肿瘤形成和发展中起重要的作用。卵巢激素抑制在预防、辅助、缓解各环节中的正面效应已经被充分证实。毫无疑问，尤其是在非常年轻的病人中，化疗至少部分是通过化疗相关性闭经起作用的。•GerberB2008.BordeF,2003.GnantM,2006.PritchardKI,2002.前瞻性研究—内分泌治疗无论是什么化疗方案，三苯氧胺在1年和2年时对月经周期都会有中等程度但显著降低的影响（15%）。绝经前期的女性在接受三苯氧胺治疗后通常仍有月经来潮，尽管月经周期会变得不规律。三苯氧胺对卵巢的影响被认为是可逆的和暂时的。但在怀孕期间，不宜继续服用他莫昔芬.(动物研究表明，增加流产几率，并增大乳腺肿瘤风险)Maltarist,2008.PetrekJA，2006.靶向药物对生育能力的影响•2006年，有研究初步评估了最新治疗方案的风险，•发现增加曲妥单抗对生育能力没有决定性影响。•AbusiefME，2006小结全身化疗会引发闭经对部分患者会引发绝经细胞毒药物，如环磷酰胺，对卵巢功能影响较大蒽环类，紫杉类药物对卵巢功能影响较小他莫昔芬对生育能力影响较小曲妥珠单抗对生育能力影响不明显重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法LHRH-a可使患者尽快恢复月经•早期乳腺癌患者在化疗期间使用促黄体释放激素类似物（LHRH-a）可以造成短暂卵巢抑制，避免化疗导致的闭经•小于40岁29例，17例闭经患者中，16例（94%）恢复了月经•大于40岁闭经12例5例（42%）恢复•化疗期间不用（LHRH-a）的小于40岁的患者，化疗致闭经后，58%患者恢复，•而大于40岁的患者，仅有15%左右恢复LHRH-a可使患者尽快恢复月经观察100例患者，化疗期间及其后1年接受戈舍瑞林治疗中位随访6年67%恢复月经小于40岁患者，100%恢复只有3例怀孕动物实验支持以上结果Recchia，2006LHRH-a可使患者尽快恢复月经另一项研究中，24例患者中有23例恢复月经这些患者试图怀孕，5例患者6次怀孕，3例次流产，1例先天畸形中止妊娠，1例生产，1例正在怀孕过程中FoxKR，2003争议：化疗期间同时口服他莫昔芬会阻止癌细胞增殖，降低化疗药物的杀伤作用也有研究认为，化疗期间使用戈舍瑞林会有同样的作用戈舍瑞林对生育能力的保护目前尚无相关临床研究结果Ambrosone，2006重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法乳腺癌患者生育对远期生存的影响几乎所有的研究都表明，综合治疗后再生育的乳腺癌患者远期生存都优于同龄不生育者但都属于回顾性研究开展前瞻性研究难度极大EffectofasubsequentpregnancyonoutcomeinbreastcancersurvivorsReferenceYearPatients(n)Controls(n)Relativerisk(95%confidenceinterval)ofrecurrenceordeath/%recurrenceOutcomeArielandKempner[62]19894730%recurrenceNoadverseeffectonsurvivalSuttonandcolleagues[63]19902320428%recurrence,3deathsNoadverseeffectonsurvivalSankilaandcolleagues[64]1994914710.20(0.10to0.50)NoadverseeffectonsurvivalvonSchoultzandcolleagues[65]1995502,1190.48(0.18to1.29)NoadverseeffectonsurvivalMalamosandcolleagues[66]19962122214.3%recurrenceNoadverseeffectonsurvivalKromanandcolleagues[67]19971735,5140.55(0.28to1.06)DecreasedriskinpregnantwomenVelentgasandcolleagues[68]199932650.80(0.30to2.30)NoadverseeffectonsurvivalGelberandcolleagues[69]200194940.44(0.21to0.46)DecreasedriskinpregnantwomenMüllerandcolleagues[70]20034382,7750.54(0.41to0.71)DecreasedriskinpregnantwomenBlakelyandcolleagues[71]2004473230.70(0.25to1.95)NoadverseeffectonsurvivalIvesandcolleagues[72]20071232,4160.59(0.37to0.95)DecreasedriskinpregnantwomenTotal1,11014,164重视年轻乳腺癌患者生育能力的保护全身治疗对生育能力的影响促黄体生成素释放激素类似物（LH-RH类似物）对生育能力的保护作用乳腺癌患者生育对远期生存的影响胚胎冷冻技术---育龄乳腺癌患者保护生育能力最可靠的方法生育能力保护措施Themosteffectiveapproachtodateisembryocryopreservation.Thehumanembryoisveryresistanttodamagecausedbycryopreservation.Thepost-thawsurvivalrateofembryosisintherangeof35%to90%,whileimplantationratesarebetween8%and30%;ifmultipleembryosareavailableforcryopreservation,