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-1-第一章总则一、概述总则是《药品生产质量管理规范》(以下简称《规范》)的纲领，它确定了《规范》的立法依据，管理目标。诚信自觉执行的理念与原则。与1998年修订的药品GMP相比，本《规范》增加了药品质量管理体系(QMS)及最终的控制目标。质量管理体系是指“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系。药品质量管理体系涵盖了产品的整个生命周期,包括药品研发、技术转移、工业生产和产品终止全过程的管理理念。药品质量管理体系(PQS)要素包括工艺性能和产品质量监控系统、CAPA、变更管理系统、工艺性能和产品质量管理回顾四个方面。实施药品GMP的最终控制目标是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。《药品生产质量管理规范》作为药品质量体系一个重要环节，诚信自觉地执行GMP是达到最终控制目标的最低要求。在执行新修订药品GMP过程中，企业应逐步摆脱制度规定与实际执行“两层皮”状态，自觉地将药品GMP的管理理念融入到实际生产质量管理中。检查组在认证现场检查过程中应以产品生产工艺为主线，通过对生产现场、检验现场、物料仓储等的检查，考察企业硬件设施与软件规定的适应性，通过趋势分析(公用系统、产品质量回顾)，变更控制、CAPA，确认和验证来评价企业质量体系的有效性，评估企业风险管理及持续改进的能力，综合评估企业质量管理体系。认证现场检查过程实际上是评估企业是否对生产过程存在的风险进行有效控制达到风险接受标准，企业是否仍然存在未被发现或未采取控制措施的过程，检查组应从企业整体或系统的角度考虑缺陷对产品的安全性、有效性、持续稳定性、过程可控性方面已造成的影响或存在的潜在风险。药品GMP检查可以容忍企业存在缺陷，但不能容忍企业蓄意造假行为。二、检查要点第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。—阐述《药品生产质量管理规范(2010年修订)》的立法依据，根据《药品管理法》第九条的规定制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。—新增条款，强调质量管理体系适用于产品生命周期中的任何阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是生产出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，应保持工业生产中药品质量属性始终与临床试验样品相一致(例如产品的关键质量属性在产品研发阶段就已经确定。那么达到关键质量属性所必备的关键工艺属性与原辅料性质、生产批量及设备性能紧密相关，所以注册批产前的工艺验证工作是产品工业生产的技术基础)。企业应建立并维护一种受控状态以保证产品质量。企业通过监控工艺性能(PAT)、监控产品质量(APR)、变更控制系统、纠正措施和预防措施(CAPA)系统保持产品质量始终处于受控状态。上述四项内容构成药品质量体系的四个各基本要素。—质量管理体系是企业为了开展质量管理话动，以实现质量方针和质量目标而建立的一个协调而能有效运行的组织。质量管理体系的管理职责是在质量保证-2-和质量控制的内容基础上的扩展，除了GMP所规定的质量和生产管理部门的职责外，质量管理体系还应强调:·企业高层管理者的积极参与，例如:系统建立、提供资源、监控实施、促进持续改进等;·各级组织的团队协作，包括:质量管理部门、生产部门、研发部门、工程部门、市场销售等;·保证全体员工的有效贯彻执行:质量目标最终落实到各级部门和员工的职责中。通过员工完成各自的具体目标而最终完成企业的质量目标;·对外包活动的管理:委托生产、委托检验等。—体系要素可细化为:组织结构、程序、过程和资源。其中，组织结构是指人员的取责、权限和相互关系的有序安排；资源是指人员、资金、基础设施、技术和方法、信息等。管理体系是指建立方针和目标并实现这些目标的体系。为了有效地开展质量管理活动，应该建立质量管理体系，即应制定质量方针和质量目标，并通过质量策划、质量控制、质量保证和质量改进活动来实现质量目标。为确保这些活动的有效性，需要建立适当的组织架构；应由企业管理者负责建立符合自身组织结构的架构；企业管理者最终要赋予质量管理体系发挥职能的领导权，并明确相应的人员职责和授权，为生产出合格产品所需的生产质量管理提供保证；将组织架构形成书面文件是系统管理的职责之一。—欧盟药品GMP和WHO的GMP均明确了药品生产企业质量管理活动的目标是为了使所生产的药品适用于顶定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，避免患者承担安全、治疗和质量的风险。为了实现这一目标，企业必需建立并落实一个能将GMP及质量控制融为一体的，全面的质量管理体系，该体系需要有一个完整的文件体系，将《规范》的所有标准、要求等转化为企业管理或活动的标准，由企业的各界人员共同参与、各自承担相应的职责去加以实现，并对具有效性、适用性加以控制。在企业中，承担质量管理的职能部门通常是质量保证部或质量管理部，企业负责人应保证质量保证活动的有序进行，控制质量风险的发生。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。—完善条款，在1998年修订药品GMP的基础上，提出GMP是质量管理体系的一部分，明确GMP控制的目标是“四防”，突出强调了确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求药品。《总则》作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿于药品生产的全过程。实施GMP的基本原则，具体可用以下两句话表达:—药品应优质、安全、有效，所以药品是设计和生产出来的，而不是检验出来的；应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及涉及的规格标准。—药品GMP核心控制内容:—生产工艺的实现:工艺技术转移、工艺规程、工艺验证、工艺完善等。—生产管理的实现:公用系统、设备可靠稳定运行，物料供应、使用、追溯性的正确有序等即“四防”持续的质量管理的实现；质量控制结果的一致性和重复性，质量保证系统的适用性和有效性，质量管理体系的持续改进。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。—新增条款，GMP容忍差错，不容忍欺编，关注工艺可控性、体系有效性。检查过程中关注设备性能是否满足生产工艺需要，如产能、温度控制、消毒灭菌-3-等，如果不能满足，企业是如何进行操作的，生产记录与实际是否相符，可以通过纵向、横向检查衡量生产、检验、验证文件及记录是否具有逻辑关系，是否是真实可靠的。第二章质量管理一、概述本章为新增章节，是药品生产质量管理的核心内容。本章修订目的在于阐述药品质量管理的控制目标；阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源;阐述药品GMP与质量保证、质量控制的关系;阐述质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念和实施要求。管理通常可以定义为建立质量方针和质量目标.并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量管理部门(QualityUnit,QU/QualityOperations,QO)；GMP规定企业必须建立质量管理部门;并且为了保证质量管理部门对产品质量和质量相关问题独立作出决定，企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务。因此，企业的部门设置上，应保证质量管理部门运作的快速有效;质量管理部门在质量管理体系中独立履行职责，应按照法规的要求加以规定、质量管理部门人员的职责可以委托给具有相当资质的指定人员。除了负责GMP规定的职责外，质量管理部门的工作范围有时还扩展到注册、临床研究等领域。质量控制、GMP、质量保证、质量管理体系之间存在着包含和被包含的关系，即质量管理体系包含质量保证，质量保证包含GMP，GMP包含质量控制。质量控制(QualityControl,QC)是质量管理一部分，强调的是质量要求，具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已确定的质量标准。质量保证(QualityAturance,QA)也是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个广义的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素。是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求所采取的所有措施的总和。二、检查要点(一)原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。—新增条款，质量目标的制定、实施和完成可通过下列措施体现。·高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符合的质量目标。·质量目标应与业务目标相结合，并符合质量方针的规定。·企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现。·为了实现质量目标，质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训。·应建立衡量质量目标完成情况的工作指标，并对其进行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并报据情况采取相应的措施。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。—新增条款，明确职责。建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责。管理者的领导作用、承-4-诺和积极参与，对建立并保持有效的质量管理体系是必不可少的。明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应对其内容作出明确规定。—高层管理者的职责具体表现在以下方面:·制定质量方针，确保质量方针与企业的总体目标相一致。·为所有管理人员(部门经理以上)制定与质量方针一致的工作任务，并定期进行检查.需要报据实际情况进行更新。·制定并批准企业的组织机构，建立质量管理部门，并确定质量管理部门的汇报关系。·以职责描述的方式对相应的职责授权。·与质量管理部门开会讨论质量目标的确定，并最终决定其执行所需的资源。·确定对质量管理体系提供支持和监督功能的部门或人，并使其得以实施。·高层管理者应至少每年一次对质量管理体系进行评审。—管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力、各职能部门的分工协作和各级人员具体贯彻执行共同完成的。—质量管理职责不仅由企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、经销商等相关方。·检查时需注意：—企业高层管理者是否以产品质量为管理核心制定质量方针。—企业高层管理者是否履行质量管理体系监督、评审的职责。—是否与供应商、经销商间确定质量保证协议，明确各自职责。—质量管理部门是否具有独立的否决权及放行。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。—新增条款，为了保证质量管理体系的实施，并持续改进具有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。—人力资源:质量管理体系中承担任何任务的人员都有可能直接或间接影响产品质量。企业应确保配备足够的、胜任的人员，从以下几方面考虑:·确定所需人员应具备的资质和能力。·提供培训以获得所需的能力。·基于教育背景、培训、技能，客观地评估人员是否胜任。·确保企业的相关人员具有质量意识.即认识到所从事活动的重要性，以及如何为实现质量目标作贡献。·上述相关内容应形成文件，并对实施过程予以记录。—基础设施:企业应提供为达到质量要求所需的基础设施，并确认其功能符合要求、维护其正常运行。如厂房与设施、生产设备检验仪器等。(二)质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。—新增条款，明