卵巢过度刺激综合征(OHSS)

卵巢过度刺激综合征（OHSS)广州中医药大学第一临床医学院妇科陶莉莉教授【目的要求】1、掌握OHSS的临床表现和处理原则。2、熟悉OHSS的病因病理。概述卵巢过度刺激综合征(OHSS)是发生于控制性卵巢刺激治疗后的一种医源性的并发症，常见于为施行辅助生殖技术而进行的控制性超排卵(controlledovarianhyperstimulation，COH)过程中。其特征为过多的卵泡发育、卵巢体积显著增大、血管通透性增加、体液从血管内转移到第三间隙，出现腹水、胸腔积液、少尿、电解质紊乱、肝肾功能受损、血液浓缩及血栓形成等，严重者可危及生命。OHSS的发生与患者所用的促排卵药物种类、剂量、治疗方案，以及患者的内分泌状态和是否妊娠等因素有关，其总体发生率约为20%左右，在IVF周期中，轻、中、重度OHSS发生率分别为20%～33%、3%～6%、0.1%～0.2%。此外，IVF妊娠周期OHSS的发生率较非妊娠周期增加4倍，多胎妊娠中OHSS的发生率也增加，且发生重度OHSS的比率高。随着促排卵药物治疗和IVF周期数的迅速增加，OHSS的发生呈增加趋势，应引起临床医师，尤其是妇产科医师的关注。中医可参照：妇人腹痛、癥瘕、水肿等病。当OHSS合并妊娠时亦类似妊娠恶阻、妊娠腹痛等病的范畴。【中医病因病机】一、中医病因病机先天禀赋：年轻体瘦者常属肾阴不足，阴虚阳亢；多有PCOS病史：痰瘀互阻、肝气偏亢；在OHSS的发生中，人为地促发肾气过盛，癸水过盈，必耗肾之阴液，阴损及阳，形成本虚标实之证。导致脏腑功能失常，阴阳失和，气血失调，产生瘀、痰、水湿等病理产物，从而影响子宫、冲任、胞脉、胞络。1、肝郁血瘀年轻体瘦者肾阴不足，癸水不充；阳旺肝火偏盛。加之不孕不育心理压力较大，情志抑郁，血行不畅，瘀阻胞脉胞络，终成癥病。肝郁化火，克伐脾胃中土，所以出现脾胃失和的症状。2、阴虚痰瘀先天不足，癸水不充。宿有PCOS，痰瘀内阻。加以促排卵药物使用之后，肾阴癸水耗损更甚，影响到肾、肝、脾胃及经络的正常功能，故可出现一系列症状。3、阳虚湿蕴肾为元阳司开阖，脾乃中土主运化水湿。若阴虚及阳，命门不足，中阳不振，水湿停滞、积于腹中，位于中、下焦，易成腹水；水湿不化，碍及心阳，心阳不布，肺失宣降，水湿滞于上焦，致成胸水。4、气阴衰竭病程日久，脏腑功能失调，元阳衰退，阴液亏耗，形成气阴两竭之危象。OHSS危象的发生可见肾功能衰竭，血管栓塞，DIC，成人呼吸窘迫综合征等。综上所述，本病涉及肾、肝、脾、心、肺等脏腑，其发病之初多在肝、肾脏，渐涉及脾胃，碍及心肺，导致五脏俱损。病理产物为瘀、痰、水湿，瘀滞乃病发之关键，最终水湿停滞为患。本虚标实常相兼为病。若不及时控制，易酿成气阴衰竭之危症。西医病理生理病理生理特征在超排卵过程中，多个卵泡生长发育使得雌激素水平过高，激发体内一些列反应，从而导致OHSS的发生。Rizk等对OHSS的病理生理进行了深入研究，认为其主要有两大病理特征:(1)双侧卵巢明显增大，卵巢有明显的基质水肿，散布着多个出血性卵泡和卵泡膜-黄素囊肿、区域性皮质坏死和血管新生。病理生理(2)毛细血管通透性增加，体液从血管内转移到第三间隙导致腹水、胸腔积液、外阴水肿;同时伴有血液浓缩，出现少尿、电解质紊乱，严重者肝肾功能受损，血栓形成和发生低血容量休克。病理生理早期OHSS的发生与卵巢反应性有关，是由于COH过程促进多个卵泡发育，血E2水平和卵泡数目显著增加，以及对外源性hCG的急性反应，多发生在注射HCG后3～9d;晚期OHSS则是妊娠分泌的内源性HCG或用于黄体支持的外源性HCG所引起的，常出现于注射HCG后10～17d。发病机制OHSS的发病机制颇为复杂，至今尚未完全阐明，目前认为OHSS的发生涉及卵巢肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素、血管活性物质、白细胞介素(IL-1、2、6、8)、肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)等多因素，而非由单一的致病因素或病理生理机制所引起。OHSS主要发病机制雌二醇↑前列腺素↑催乳素卵巢肾素原↑肾素-血管紧张素醛固酮系统激活组织胺↑血管渗透性↑卵巢增大腹水、胸水低血容量扭转破裂低血压肾灌注不足血浓缩血球压积↑血粘度↑休克水、钠吸收↑高凝少尿、高钾血症血栓，DIC氮质血症酸中毒OHSS的临床特点及分类一、临床特点临床表现为患者出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、全身或局部水肿、气急、少尿，严重者出现无尿或不能进食。个别患者继发卵巢或卵巢囊肿扭转或破裂可出现剧烈腹痛，病情进一步发展可导致单一或多器官功能衰竭，以及血栓形成、脱落，出现栓塞的症状。临床体征为患者体重增加、腹部不同程度的膨隆、腹围增大、下腹部压痛，以及出现胸、腹水征。OHSS是一种自限性疾病，通常10～14d自行缓解，若发生妊娠，病程会延长至20～40d，症状也较严重。病情分级国际上对OHSS的病情分类有多种方法，最常采用文献根据临床症状、体征、超声检查等指标制订的Golan分类法。由于轻度OHSS一般无需特殊处理，1999年Rizk等仅对中、重度OHSS进行分类（见表1）。2010年预防OHSS的临床指南中的分类是根据B超和实验室检查结果提出的(见表2)，其对临床症状进行客观评价，更具指导意义。表1OHSS的Rizk分类法中度腹胀、恶心、腹痛不适;无腹水体征但超声证实腹水存在并卵巢增大;血液和生化指标正常。重度A级:纳差，少尿，恶心，呕吐，腹泻，腹痛;临床腹水征或胸水征，超声显示卵巢增大和明显腹水;生化指标正常。B级:A级症状伴严重纳差，少尿，卵巢显著增大，大量张力性腹水;红细胞压积和血清肌酐升高，肝功能异常。C级:OHSS伴随呼吸窘迫综合征，肾功能障碍或静脉血栓形成。表2OHSS新的临床分类法轻度中度重度客观标准陶氏腔的液性暗区√√√子宫周围的液性暗区(主要指盆腔)√√肠管周围的的液性暗区√红细胞压积＞0.45√a√白细胞计数＞15×109/L±a√24h尿量＜600mL±a√肌酐＞133μmol/L±a±转氨酶升高±a±凝血障碍±c胸腔积液±c主观标准腹胀√√√腹部不适√√√呼吸困难±b±b√急性疼痛±b±b±b恶心、呕吐±±±卵巢增大√√√妊娠±±√注：±指有或无；a指出现了2次，需要住院治疗;b指出现，需要住院治疗;c指出现，需要重症监护。OHSS的高危因素与诊断OHSS的高危因素：1.高危人群年轻(＜35岁)、身材瘦小、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)患者、有过敏体质者或既往发生过OHSS者。文献报道低体重指数(bodymassindex，BMI)、基础卵巢体积大、窦卵泡数目多等与OHSS的发生及严重程度呈正相关，重度OHSS患者中50%有过敏史，有OHSS既往史的患者OHSS的再发率高。2.超排药物及方案促排卵药物导致OHSS发生的比例与其用量呈正相关，还与促排卵药物的种类有关。其中HMG的作用最强，FSH的作用其次，氯米酚的作用最弱。应用大剂量外源性HCG诱发排卵或用HCG进行黄体支持均为OHSS的高危因素。GnRHa降调增加患者对促性腺激素的敏感性，取消了自发的卵巢黄素化过程，使获卵数增多和血清E2水平升高，OHSS的发生率增高。因此，认为GnRHa降调方案也是OHSS的一个危险因素。若超排卵中E2的绝对值较高(E2＞4000ng/L)或在短期内迅速升高，以及卵泡数＞30个，易发生重度OHSS，但单独E2增高或卵泡数增加并不能预测OHSS发生，两者均增高才有意义。PCOS患者窦卵泡数多且卵巢内环境异常，其促排卵有效剂量和过激剂量极为接近，采用相同的促排卵方案，其卵泡数和获卵数是非PCOS者的3倍以上，且卵巢中血管内皮生长因子mRNA表达增加，故为PCOS患者发生OHSS的高危因素。此外，多囊卵巢疾病(polycysticovarydisease，PCOD)，即超声下卵巢呈多囊样改变，至少一侧卵巢有10个直径4～8mm小卵泡的患者，这些小卵泡对促性腺激素(Gn)高度敏感。因此，PCOD患者发生OHSS的危险性高。OHSS的诊断1、病史首先应该询问患者有无应用促排卵药物诱发排卵或是否施行辅助生殖技术而进行的COH;然后再了解患者是否存在OHSS的高危因素，这对诊断OHSS至关重要。2、症状与体征先出现胃肠道不适、腹胀，并呈逐渐加重，继而出现恶心、呕吐、腹泻，严重者发生气急、呼吸困难、不能平卧、不能进食、少尿或无尿等。体检时可发现腹水、胸腔积液、甚至心包积液，腹围增大、体重增加等体征。3、辅助检查超声检查可见卵巢体积增大或多发性囊肿形成，以及发现腹水、胸腔积液、心包积液等征象。实验室检查可见血液浓缩呈高凝状态、电解质紊乱、氮质血症、肝肾功能受损或心肺功能障碍等。1）B超检查：卵巢增大，多个卵泡或卵泡黄体囊肿、亚临床腹水或胸腔积液。了解有否妊娠，是否多胎并排除葡萄胎、绒毛膜上皮癌可能。（2）激素测定：E2显著升高。PG、PRL增高。（3）血液化学测定：可有血清总蛋白减少，血细胞比容（HCT）增高或出现纤维蛋白原、血凝实验及肝肾功能测定异常，严重者血钠、血钾增高。（4）妊娠试验：及早确定妊娠与否。OHSS的预防措施OHSS的预防措施OHSS系促排卵治疗引起，其发病机制不清，故完全预防OHSS的发生是不可能的，但早期鉴别潜在风险因素，并进行临床干预，可显著降低OHSS的发生率，改善其预后，因此，预防远较治疗重要，主要预防措施如下。1、制订个体化促排卵方案预防OHSS的第一步是在COH之前评估患者是否属于OHSS高危人群，制订个体化的治疗方案。对于年轻、瘦小、PCOS等高危患者，降低IUI周期中Gn的使用剂量，IVF/ICSI周期中则采取Gn低剂量启动(75～100IU/d)，需增加剂量也应慎重小心。PCOS患者促排卵前可使用口服避孕药和双胍类药物进行预处理。文献报道采用GnRH拮抗剂方案联合GnRH激动剂诱发排卵，避免使用HCG进行黄体支持，必要时行胚胎冷冻，可有效预防高风险患者在IVF周期中发生OHSS。2、调整或降低HCG的用量采用血清E2水平联合超声监测卵泡发育趋势，并以此来判断卵巢反应和调整Gn和HCG用量。HCG剂量调整依据HCG日血中E2水平的高低，E2为2500～3000ng/L，HCG减为5kIU;E2为3000～5000ng/L，注射HCG3～5kIU，但不移植胚胎;若E2＞5000ng/L，此时注射HCG有发生重度OHSS危险时，可不注射HCG而直接取卵，然后再行卵母细胞体外成熟(Invitromaturation，IVM)。3、中断Gn的使用(Coasting)基于血清E2水平过高是OHSS的高危因素，当卵泡直径达14mm时测定血清E2＞5000ng/L，或大批卵泡发育，此时可停用外源性Gn数天，但继续注射GnRH-a，直到3个卵泡直径≥18mm，血清E2水平下降到2500～3000ng/L时注射HCG3.3～5.0kIU。临床研究证实Coasting是减少重度OHSS发生的有效方法，但却可使获卵数和胚胎数均降低，Coasting不宜超过3d。4、使用GnRHa诱发排卵对于OHSS高危患者，可利用GnRHa的初始“激发效应”来诱发排卵，在仅用促性腺激素周期，GnRHa和HCG在诱发排卵方面同样有效，而OHSS的发生率减少一半。在GnRH拮抗剂治疗周期使用GnRHa诱发排卵有效且安全，文献报道OHSS高危患者(E2＞3000ng/L，卵泡数＞20个)使用单剂量GnRHa(6-D-色氨酸高那瑞林)0.2mg，无一例发生OHSS的症状或体征。5、全胚胎冷冻取卵后取消本周期新鲜胚胎移植，全部胚胎给予冷冻保存，择期再行冻融胚胎移植，这样既可以降低OHSS的发生，又可减轻患者的症状及发生其它并发症，但不能完全避免OHSS的发生。6、取消周期在IVF周期中若血E2＞4000ng/L、双侧卵巢小卵泡数目