第2章药物的物理化学相互作用

药剂教研室王秀第二章药物的物理化学相互作用2020/9/222020/9/221教学目标掌握药物分子间作用力类型；熟悉分子间作用力对药物性质、制剂成型性的影响；了解药物与包材、蛋白的相互作用。2020/9/222020/9/222一、范德华力二、氢键三、传荷络合作用四、离子参与的相互作用五、疏水相互作用2020/9/22＆1药物的物理化学相互作用类型2020/9/223一、范德华力（VanderWaals'force)1.取向力（dipole-dipoleattration）2020/9/22发生在极性分子与极性分子之间分子的极性越大，分子间的取向力越大2020/9/2242.诱导力（inductionforce）2020/9/22存在于极性分子与非极性分子之间还存在于极性分子与极性分子之间2020/9/2253.色散力（dispersionforce）2020/9/22色散力与相互作用的分子变形有关，变形越大，色散力越大。色散力存在于极性分子与极性分子之间、极性分子与非极性分子之间、非极性分子与非极性分子之间。2020/9/226二、氢键（hydrogenbond）2020/9/22分子间氢键分子内氢键2020/9/227氢键对药物性质的影响氢键对物质溶解度的影响在极性溶剂中，如果溶质分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶质的溶解度增大。HF和NH3在水中的溶解度较大。2020/9/222020/9/228对物质熔沸点的影响分子间氢键：物质熔点、沸点升高。物质熔化或气化时，要克服纯粹的分子间力外，还必须提高温度，额外供应能量来破坏分子间的氢键，所以这些物质的熔点、沸点比同系列氢化物的高。分子内氢键：熔、沸点常降低。分子内形成氢键，那么相应的分子间的作用力就会减少,分子内氢键会使物质熔沸点降低.2020/9/229对粘度的影响分子间有氢键的液体，一般粘度较大。例如甘油、磷酸、浓硫酸等多羟基化合物，由于分子间可形成众多的氢键，这些物质通常为粘稠状液体。2020/9/2210三、传荷络合作用概念：电性差别比较大的两个分子相互接触时，电子多的分子（电子供体）缺电子的分子（电子受体）转移部分电子而结合成稳定的络合物，称为传荷络合物；或称电子转移复合物（CTC）传荷络合物的意义：在药物配伍中可以助溶，增加水溶性，提高稳定性。2020/9/222020/9/2211四、离子参与的相互作用离子键离子-偶极作用力离子与极性分子作用离子-诱导偶极作用力离子与非极性分子作用影响药物的溶解度、溶出等。2020/9/222020/9/2212NaCl的形成示意图Na+11812Cl+17872Na+Cl-+1182+17882Na+Cl-2Na+Cl2=2NaCle-0+10-1失去电子得到电子化合价升高被氧化化合价降低被还原2020/9/22132020/9/2213五、疏水相互作用疏水性(HydrophobicityHydrophobicity)：非极性化合物在水中的溶解度非常小，与水混合时会形成互不相溶的两相，即非极性分子有离开水相进入非极性相的趋势。疏水相互作用(Hydrophobiceffect)：非极性分子在极性水中倾向于聚集的现象。疏水基团的相互作用在表面活性剂在水中形成胶束的中起着重要作用2020/9/222020/9/2214＆2药物的物理化学作用对药物性质的影响我们知道胶束的形成是通过疏水作用力；在溶液剂设计加入助溶剂其原理是通过与药物发生络合作用；因此药物的相互作用对多种制剂的成型均存在较大的影响。2020/9/222020/9/22151.对药物溶解度的影响药物在溶剂中溶解规律“结构相似者相溶”结构相似：分子的化学键、分子间作用力以及分子相对大小等结构性质。溶质和溶剂能形成分子内氢键，则溶解度增加水和乙醇可以任意比例互溶。药物分子内形氢键，在极性溶剂中溶解度减小，在非极性溶剂中的溶解度增大。2020/9/22一、药物的物理化学作用对药物性质的影响2020/9/22162对药物沸点和熔点的影响分子间形成氢键时熔点沸点增高要使液体气化，破获分子间的氢键，需消耗更多的能量，要使晶体破坏，也要破坏一部分分子间氢键。分子内形成氢键时药物的熔点、沸点降低分子内形成氢键，则会使药物的熔点、沸点等物理性质降低，主要是由于分子内氢键的形成消弱了分子间范德华引力和氢键力。2020/9/222020/9/2217制成络合物提高药物稳定性维生素B2与吡啶类络合抑制维生素B2降解苯佐卡因与咖啡因配伍3.对药物稳定性的影响2020/9/222020/9/2218二、药物的物理化学作用对制剂成型的影响（一）对液体制剂成型性的影响1.低分子溶液剂利用助溶、潜溶制备低分子溶液剂复方碘溶液2020/9/222020/9/2219由于粒子及液滴的相互作用使混悬剂及乳剂发生聚集，造成不稳定。需加入絮凝剂、助悬剂等稳定剂2.混悬剂、乳剂3.高分子溶液剂、溶胶剂2020/9/2220二、对固体制剂成型性的影响固体制剂大多由微粉加工·干燥状态下固体粒子相互接触产生的范德华力、静电力以及粉粒间接触点吸附液体薄膜的表面张力使其发生相互的粘附，会阻碍固体物料的混合。因此常采用交互加入少量水润湿药物或适量表面活性剂来提高混合的效果。2020/9/222020/9/2221三、其他包合物固体分散体无定型药物系统提高难溶性药物的溶解度及溶出速率离子交换树脂提高稳定性、延长作用时间、稳定释药等2020/9/2222＆3药物与包材的相互作用作用类型迁移和吸附评价包装的适用性，研究包装与药品间的相容性2020/9/222020/9/2223我国的相容性要求相容性：Compatibility考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。可控环境实验模型相互的或单方面的迁移、变质2020/9/222020/9/2224玻璃容器相容性试验重点考察项目玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响有害金属元素的释放不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解容器密封性2020/9/222020/9/2225塑料容器相容性试验考察项目水蒸气、氧气的渗入水分、挥发性药物的透出酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移塑料对药物的吸附溶剂与塑料的作用塑料中添加剂、加工时分解产物对药物的影响微粒密封性2020/9/222020/9/2226胶塞相容性试验重点考察项目通常作为容器的塞、垫圈鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞接触2020/9/222020/9/2227＆4药物与蛋白质的相互作用自学2020/9/2228药剂学综述××药物制剂新进展；药用新辅料研究进展；药物新剂型研究现状；制剂生产工艺新进展；生物技术药物制剂的研究与进展；中药新剂型的研究与开发；……29综述综而述之“综”就是广、详、实广：范围要广，即阅读的文献要广，要广集百家；详：详细，要全面细致，力避遗漏；实:要心领神会、准确把握文章的精髓。30“述”即评述，评述是对所读文章的精髓，众家的学说进行列举、归纳、重组、评述包括:☆肯定、否定；☆点贬谬误、褒誉创新、就要评的合理，述的透彻.31综述报告基本要求:1、按论文格式规范要求，文中引用参考文献应有角码标示，如[5]。2、字数≥3000字/篇。3、参考文献≥10篇，其中英文文献≥3篇，查近5年的文献。引用的文献全文及综述以文件夹形式写清学号、姓名发至94492684qq.com备检。4、综述不得直接从网上复制，查实即为0分。5、请于完成并上交。3233例1：儿科药物制剂设计及剂型新开发前言1、儿童药物制剂设计需要关注的问题2、口服药物新剂型3、经皮给药贴剂4、直肠给药新剂型结语1.1尽量选择依从性高的给药途径及制剂1.2剂量的准确性1.3一些常用辅料在儿科用剂型中的毒性1.4儿童的吞咽困难问题中国药学杂志2012，47（10）：760-7652.1口腔崩解片2.2控释颗粒制剂2.3服药辅助凝胶2.4改善儿童用药制剂口味的技术2.4.1味觉掩盖法2.4.2化学掩味法3.1妥洛特罗贴剂3.2哌甲酯贴剂例2：多囊脂质体的研究进展前言1、MVL与普通脂质体的区别2、MVL的制备3、MVL的应用结语1.1制备方法不同；1.2结构与粒径大小不同1.3组成不同1.4被包裹药物性质不同1.5给药途径不同1.6缓释时间不同二次乳化法及影响因素3.1抗肿瘤3.2抗感染3.2.1中枢神经系统感染3.2.2病毒性视网膜炎3.2.3细菌性角膜炎3.2.4细菌性软组织和手术感染3.3治疗疼痛3.4包封大分子物质中国新药杂志2006，15（15）：1243-12463435