第三章.药物溶液的形成理论

1第三章药物溶解与溶出及释放药学系药剂教研室王秀object掌握溶解度、溶解速度的概念；增加药物溶解度的药剂学方法,固体分散体的特点，制备方法包合物的概念、特点、材料等熟悉药用溶剂种类、特性；影响药物溶解度的因素。了解药物溶出与释放概念溶液的形成------制备液体制剂的基础药物溶液是药物溶解而成，溶解是药物的重要性质之一，也是形成溶液的必要条件。4一、药物的溶解度溶解度solubility在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。§1溶解度51.药物的溶解度的表示方法一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数(w/v)来表示。如:Caffeine在20oC水溶液中溶解度为1.46%.用物质的摩尔浓度(mol/L)来表示。6•《中国药典》2015版表示药物溶解性能：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；几乎不溶或不溶(1:10000不能完全溶解)。72.溶解度的测定方法平衡溶解度equilibriumsolubility或称表观溶解度apparentsolubility不能完全排除药物解离和溶剂的影响而测得的溶解度。平衡溶解度饱和点8特性溶解度intrinsicsolubility药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。特性溶解度的测定：9•设某药在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。•实测时分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，配制得四种溶液,装入安瓿。•计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。•将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。•以药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。10ABC特性溶解度溶液中药物发生解离或杂质成分、溶剂对药物有复合、增溶作用。溶液中发生抑制溶解的同离子效应。药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用。11二、影响溶解度的因素1)溶剂的影响药物的溶解度是药物分子与溶剂分子间的作用力相互作用的结果。药物分子间作用力药物分子与溶剂分子间的作用力药物溶解度小12•药物溶解涉及药物分子间、溶剂分子间、药物分子与溶剂分子间的相互作用力。•分子间的相互作用力有以下四种:a.离子─偶极作用力b.离子-诱导偶极作用力c.范德华引力d.氢键分子间氢键---溶解度↑分子内氢键---极性溶剂中溶解度↓13•增加药物溶解度:制成可溶性盐有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐溶解度引入亲水基团溶解度阴离子亲水基：-SO3Na、-CH2OSO2Na、-COONa、-OH等；阳离子亲水基:氨基、季铵基等；14部分弱酸、弱碱性药物及其盐溶解度（20℃）弱电解质溶解度盐溶解度青霉素G水杨酸乙酰水杨酸磺胺嘧啶苯巴比妥阿托品普鲁卡因可卡因可待因罂粟碱弱酸弱碱微溶1：4601：3001：130001：10001：4551：2001：6001：1201：10000青霉素G钠水杨酸钠乙酰水杨酸钙磺胺嘧啶钠苯巴比妥钠硫酸阿托品盐酸普鲁卡因盐酸可卡因盐酸可待因盐酸罂粟碱1：501：0.91：61：21：11：0.41：11：0.41：2.31：4015•2）溶剂化作用与水合作用溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强；离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。一般单价阳离子结合4个水分子。16•3）多晶型的影响多晶型polymorphism同一化构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同形成结晶时分子排列、晶格结构不同而形成。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等亦不同。17•无定型amorphousforms无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。•伪多晶型pseudopolymorphism药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。溶解度和溶解速度：水合物＜无水物＜有机化物18药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂熔点℃25℃溶解度mg/ml氨苄青霉素无水物20010.10水（3：1）2037.60苯乙哌啶酮无水物680.92水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶无水物1880.39戊醇（1：1）1910.80水（1：1）--0.10丙酮缩氟氢羟龙无水物2200.06乙酸乙酯（0.5：1）--0.15戊醇（7：1）--0.334）粒子的大小的影响可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大;难溶性药物粒径2000nm时对溶解度无影响。粒径0.1~100nm时，溶解度随粒径而。例如硫酸钙在25℃水中溶解度:当r＞2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L。5)温度影响取决于溶解过程是吸热还是放热△Hs＞0，溶解度随温度↑而↑；△Hs＜0，溶解度随温度↑而↓。如:煮沸可除去水中大部分O2O2在水中的溶解度：0oC10.19ml/L;50oC3.85ml/L;100oC≈06)pH与同离子效应a.pH值的影响pHm弱酸沉淀析出的pH;（p34）弱碱溶解时的最高pH值。b.同离子效应药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，其饱和溶液中加入含相同离子化合物时溶解度。22例如:磺胺嘧啶的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床:磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，常稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此输液的pH应控制在多少？∴输液的pH值不得低于8.59237)混合溶剂的影响混合溶剂能与水任意比例混合而难溶性药物溶解度的溶剂.常与水组成混合溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。24潜溶cosolvency在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的现象称为~。此混合溶剂称为潜溶剂cosolvent。90%乙醇258)添加物的影响a.助溶剂hydrotropyagent难溶性药物加入第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物而增加溶解度,此物质称~。加适量KI→KI3络合物，溶解度↑。I2在水中的溶解度1:2950;5%复方碘溶液如何配制b.增溶剂solubilizer增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂:聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。表面活性剂的增溶作用，是表面活性剂在水中形成“胶束”（micelles）的结果。三、制剂中增加药物溶解度的方法纳米化（减小粒径）27助溶与增溶、潜溶制成可溶性盐、选用无定型采用固体分散体技术制成包合物固体分散技术I.Introduction固体分散体soliddispersion难溶性药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。固体分散技术将药物制成固体分散体所用的制剂技术。2829固体分散体的特点1、载体使药物处在高度分散状态。2、强亲水性载体可增加难溶性药物的溶出；3、载体的包蔽作用,提高药物的稳定性4、掩盖药物的不良气味和刺激性。5、使液体药物固体化。6、稳定性不高，久贮易产生老化。II.Usualcarrier(载体)载体材料的要求：无毒、无致癌性,不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定,能使药物得到最佳分散状态或缓释效果,价廉易得。3031水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料水溶性载体材料1、高分子聚合物1)聚乙二醇类(PEG)PEG4000,PEG60002)聚乙烯吡咯酮(PVP)3)泊洛沙姆(Poloxamerl88,PluronicF68)4）纤维素类羟丙纤维素（HPC)羟丙甲纤维素（HPMC)2、有机酸类枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等。3、其他类尿素、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、甘露醇等。32Ⅲ.固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速效原理1)药物的分散状态药物分散度↑----溶出速率↑;形成高能状态----溶出速率↑.2)载体材料的促进作用↑药物的可润湿性;保证药物的高度分散性;抑晶作用.33Ⅳ.固体分散技术(一)熔融法34药物和载体粉碎混匀干燥、粉碎、过筛加热熔融搅拌下迅速冷却固化优点简单、方便、经济，易获得药物的过饱和状态。缺点不耐热的药物与载体不宜使用！(二)溶剂法又称共沉淀法或共蒸发法35药物和载体溶于有机溶剂混匀挥去溶剂药物和载体共沉淀物常用的溶剂有氯仿、95％乙醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇等。优点适用于熔点较高、对热不稳定或易挥发的药物。缺点：有机溶媒不易除净，成本高等。(三)溶剂－熔融法将固体药物选用适当溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，迅速冷却固化即得。优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好。缺点：仅限于小剂量（＜50mg）药物。36(四)喷雾（冷冻）干燥法药物和载体共溶于溶媒中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。本法特别适用于对热敏感的药物。稳定性好，工艺费时成本高。常用的载体材料：甲基纤维素、PVP、半乳糖、甘露糖等。37V.固体分散体的物相鉴定1、溶解度及溶出速率亮菌甲素:PVP(1:5)249.97±13.53mg/L亮菌甲素物理混合物32.30±1.85mg/L亮菌甲素(纯原药)37.90±4.17mg/L2、热分析法383、X射线衍射法硫酸奎尼丁固体分散体,晶体特征衍射峰消失.4、红外光谱法布洛芬-PVP共沉淀物,红外吸收峰位移,强度.5、核磁共振谱法醋酸棉酚-PVP固体分散体,共振尖峰消失.39包合技术Introduction包合物inclusioncompound一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的超微粒分散物.包合技术---制备包合物的技术。4041包合物inclusioncompound主分子hostmolecule具包合作用,如CYD客分子guestmolecule被包合的药物分子•主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(moleculecapsule)。Characteristicsofinclusioncompound药物的溶解度；药物的稳定性；防止挥发性成分挥发、液体药物粉末化；掩盖药物的不良气味；调节药物的释放速度；改善药物吸收、生物利用度；药物毒副作用和刺激性。42Inclusivematerials1.环糊精(cyclodextrin，CYD)43淀粉CYD葡聚糖转位酶CYD有α-CYD、β-CYD、γ-CYD立体结构:中空圆桶状空穴内部呈疏水性,开口处为亲水性.Characteristicofβ-CYD①水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，溶解度随温度↑而增大;②毒性很低（可作为碳水化合物被人体吸收）.442.环糊精衍生物(cyclodextrin，CYD)1)水溶性CYD衍生物（常用于难溶性药物）a.甲基化环糊精b.羟丙基（HP-β-CD）羟乙基（HE-β-CD）c.支链环糊精d.CD聚合物452)疏水性CYD衍生物（常用做水溶性药物的包合材料）目的：以降低水溶性药物溶解度，而具有缓释性主要引入乙基、羟乙基注：乙基-β-CYD微溶于水、吸湿性较小，具表面活性，酸性条件下比β-CYD更稳定。46Preperationofinclusioncompound1、饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）先将CYD(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包合物几乎定量地分离出来.水中溶解度小或难溶性药物水中溶解度大的药物（加有机溶剂）举例：吲哚美辛-β