抗HER2作用机制

抗HER2作用机制HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制–抑制HER2信号通路–免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗从HER2到曲妥珠单抗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu基因119841989抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究1993−19951.UllrichA,etal.Nature1984;309:418−425.2.IshiiS,etal.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.3.SainsburyJR,etal.Lancet1985;1:364−366.4.DiFiorePP,etal.Science1987;237:178-182.5.HuzdiakRM,etal.MolCellBiol1989;9:1165-1172.6.CarterP,etal.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.从临床试验到临床实践1998美国批准HER2阳性MBC12010欧盟/美国批准:HER2阳性MGC42000欧盟批准:HER2阳性eMBC22012/2013EMA批准曲妥珠单抗辅助/新辅助治疗62011EMA批准曲妥珠单抗联合化疗治疗EBC5持续时间的研究结果：HERA2年；PHARE6vs.12个月2006欧盟/美国批准HER2阳性EBC31.SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.2.MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.4.BangYG,etal.Lancet2010;376:687-697.5.PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491-4497.6.GianniL,etal.Lancet2010;375:377-384.HER2的特点具有酪氨酸激酶活性的蛋白无已知的特异性配体与HER家族其他受体形成异二聚体SeligerB,KiesslingR.TrendsMolMed2013;19(11):677-84.HudisCA.NEnglJMed2007;357(1):39-51.激活的信号通路–包括MAPK、PI3K、JAK、STAT3，PKC通路在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增与恶性肿瘤形成、进展相关受体特异性配体HER1(EGFR)HER2HER4HER3酪氨酸激酶区域细胞膜细胞核细胞质HER1，HER2HER3或HER4HER2VEGFPPPPSOSRASRAFMEKMEPKAktPI3-K转录细胞增殖、生存、死亡和侵袭HER2在各类肿瘤中的表达1.乳腺癌中HER2过表达比例在20%-30%12.胃癌中HER2过表达比例22.1%，与肿瘤部位和组织学类型等相关2：–胃食管交界处：32.2%；胃：21.4%–肠型：31.8%；弥散型：6.1%3.卵巢癌中HER2过表达比例27.6%3，疾病晚期过表达比例更高44.前列腺癌中HER2过表达比例25%51.ParkS,etal.CancerCell2010;18(2):160-70.2.VanCutsemE,etal.GastricCancer2014Jul20.3.PilsD,etal.BrJCancer.2007;96(3):485-91.4.HellströmI,etal.CancerRes.2001;61(6):2420-3.5.SignorettiS,etal.JNatlCancerInst.2000;92(23):1918-25.HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制–抑制HER2信号通路–免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗肿瘤免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家R.DSchreiber提出了肿瘤免疫编辑(Cancerimmunoediting)假说免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的免疫原性进行重塑经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤细胞的恶性生长并扩散VeselyMD,SchreiberRD.AnnNYAcadSci2013;1284:1-5.DunnGP,etal.NatImmunol2002;3(11):991-8.免疫监视免疫平衡免疫逃逸基础研究：免疫浸润与复发风险降低和预后良好相关免疫指标结果未接受任何全身治疗患者的预后价值Desmedt等(2008)免疫应答(STAT1)模型STAT1模型表达增加与复发降低相关Rody等(2009)T细胞基因表达谱T细胞基因表达谱的表达增强与较低远处复发风险相关Staaf等(2010)HER2衍生预后预测因子免疫应答相关的HER2衍生预后预测因子能够定义预后良好的人群Bianchini等(2010)免疫激酶评分免疫相关激酶高表达与远处复发风险减弱相关新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值Bianchini等(2010)免疫激酶评分免疫相关激酶的基因表达增加与新辅助化疗后更多pCR相关Denkert等(2010)肿瘤相关淋巴细胞肿瘤相关淋巴细胞是含蒽环类与紫杉类新辅助化疗缓解的独立预测因子Ignatiadis等(2012)免疫模型免疫模型提高了预测新辅助化疗后pCR的准确度BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.TransNOAH研究：免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高对NOAH研究中HER2阳性的患者的样本进行基因表达分析1曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者，免疫球蛋白基因表达谱的表达越强与pCR比例越高有关1BianchiniG,etal.2011ASCOabstract529.BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.•曲妥珠单抗与化疗联用较曲妥珠单抗或化疗单独使用的抗肿瘤疗效更好2•曲妥珠单抗增强了化疗诱导的细胞毒性2•免疫系统在化疗和曲妥珠单抗两者的疗效中都发挥了作用，有助于曲妥珠单抗和化疗之间的协同相互作用2HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制–抑制HER2信号通路–免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗抑制HER2信号通路SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-5847.细胞内作用：抑制HER2信号通路抑制细胞生长信号传递细胞周期停滞抑制促血管生成相关因子表达阻止DNA损伤修复基因的表达HER2曲妥珠单抗PI3K/AktMAPKHER2曲妥珠单抗血源性因子抑制VEGF,TGF-αPAI-1,血管生成素-1化疗/放疗HER2曲妥珠单抗核DNA破坏DNA修复基因曲妥珠单抗作用–抑制HER2活化/磷酸化–下调信号分子MARK和PI3K-Akt–下调CyclinD–上调p27Kip1抑制细胞内信号转导PI3-Akt通路↑HER2过表达MAPK通路↑P53表达↑p21/WAF↑细胞生成、增殖曲妥珠单抗细胞周期停滞SpectorNL,BlackwellKL.JClinOncol2009;27:5838-5847.抑制肿瘤血管生成曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成–基础研究表明：曲妥珠单抗逆转肿瘤脉管系统，并且下调50%VEGF以及其他促血管生成因子0.50.50.50.90.50.20.30.50.700.20.40.60.81VEGFTGF-αPAI-1基因微列阵体内体外IzumiY,etal.Nature2002;416:279-280.*P0.05阻止DNA损伤修复基因的表达曲妥珠单抗通过下调p21/WAF1抑制化疗或放疗引起的DNA损伤修复基础研究结果显示曲妥珠单抗抑制了顺铂暴露后p21/WAF1的表达PietrasRJ,etal.Oncogene1998;17:2235-2249.PietrasRJ,etal.CancerRes1999;59:1347-1355,基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗诱导的DNA损伤修复HER2与肿瘤免疫系统对抗肿瘤治疗的意义曲妥珠单抗的作用机制–抑制HER2信号通路–免疫效应免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.肿瘤细胞NK细胞细胞毒性T细胞(CTL)活化的CTLCD4(辅助性T细胞1)DCMHC-IMHC-IIT细胞受体HER2FcγR干扰素γCDCADCCNK/DC对话交叉呈递肿瘤细胞残余被包裹吞噬作用肿瘤细胞死亡(免疫原性或非免疫原性)肿瘤残余或濒死细胞免疫复合物干扰素γ白介素2抗原呈递细胞摄取免疫复合物诱导免疫细胞相互对话诱导免疫调制细胞因子的产生诱导肿瘤抗原交叉呈递，激发特异性的适应性免疫应答ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的主要机制之一临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一–体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感–曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/-(不表达CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.ClynesRA,NatMed.2000;6(4):443-446.裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS时间(周)12345605001000150020001234560500100015002000肿瘤体积(mm3)PBSPBS曲妥珠单抗曲妥珠单抗WTFcRγ-/-时间(周)Fcγ受体Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCCBianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.NimmerjahnF,RavetchJV.NatRevImmunol2008;8(1):34-47.免疫复合物TReg细胞CD8+T细胞CD4+T细胞树突细胞B细胞浆细胞单核或巨噬细胞激发先天性效应细胞的活化参与抗原呈递和免疫复合物介导的树突细胞成熟过程作为辅助因子调节B细胞活化和浆细胞的生存活化性Fcγ受体抑制性Fcγ受体天然杀伤细胞(NK细胞)免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫应答曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADCC的强度有关效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞介导的细胞死亡作用达到最强BianchiniG,GianniL.LancetOncol2014;15(2):e58-68.ADCC在HER2+胃癌细胞抗瘤模型中起作用100ng/ml曲妥珠单抗条件下，不同E/T比例下，ADCC的作用E/Tratio＝效应细胞(NK细胞等)/靶细胞(HCI-N87或MKN45)之比96816527169.402040608010012025:112.5:16.25:1细胞毒性净比例(%)E/TratioNCI-N87(HER2+)MKN45(HER2-)Fujimoto-OuchiK.CancerChemotherPharmacol.2007;59(6):795-805.拉帕替尼增强曲妥珠单抗介导的ADCC拉帕替尼：EGFR和HER2双靶点的酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼联合曲妥珠单抗：–诱导胃癌细胞系中细胞表面HER2累积，增加曲妥珠单抗结合部位–抑制胃癌细胞系HER2信号和增殖，诱导细