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北京天坛医院陈瑞玲注射剂的分类按系统：按给药途径：溶液型皮下注射乳化剂型肌肉注射混悬剂型静脉注射（静脉大容量输液）灭菌用粉针其他（鞘内、关节注射等）注射治疗优势：药效迅速不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物可产生局部定位作用临床抢救和治疗重要而常用的手段注射治疗危害药物本身存在的问题－不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR监察中心收到的中药ADR中注射液占78.3%。－注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8μm的粒子可沉积于肺部；8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等注射治疗危害不安全合理使用－造成给药差错（ME）－注射治疗的ME配制后药液稳定性输液器材的选择浓度、速度外观纲要：溶媒选择注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响输液器材的选择输液速度纲要：溶媒选择注射剂中辅料或附加剂对治疗的影响输液器材的选择输液速度选择溶媒应注意的问题PH的变化增溶剂浓度变化影响药物溶解度盐析现象对渗透压的影响PH对注射液稳定性的影响PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水（PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。PH对注射液稳定性的影响PH变化引起的氧化－还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。PH对注射液稳定性的影响PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。PH影响给药途径：药物PH与血浆PH（7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。品名PH范围备注葡萄糖注射液葡萄糖氯化钠注射液0.9%氯化钠注射液复方氯化钠注射液1乳酸钠林格注射液2复方乳酸钠葡萄糖注射液3灭菌注射用水3.2-5.53.5-5.54.5-7.04.5-7.56.0-7.53.6-6.55.0-7.0含Ca2+含Ca2+含Ca2+常用溶媒的PH值中国药典.二部[S].20051.NaCl8.5gKCl0.30gCaCl20.33g2.乳酸钠3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2•H2O0.33g3.乳酸钠3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2•H2O0.20g无水葡萄糖50.0g常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性品名溶剂、稀释法及用法溶解后的稳定性及保存青霉素头孢唑啉头孢噻肟以注射用水或生理盐水溶解，供肌注。青霉素钠可供静注。青霉素钾盐如无高钾症，也可溶于生理盐水中静滴以注射用水、生理盐水溶解供肌注以生理盐水或5%～10%葡萄糖液20～30ml溶解后，缓慢肌注或静滴;以药厂附带的的助溶剂溶解则仅供肌注（因内含利多卡因）（现少用）以注射用水4ml溶解后深部肌注。稀释成10ml缓慢静脉注射。再以生理盐水或10%葡萄糖液100ml稀释后静滴，20分钟内滴完。立即使用。对酸、碱不稳定。忌与庆大霉素、新福林、Vc合并滴注。水溶液稳定性较差。立即使用。常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性品名溶剂、稀释法及用法溶解后的稳定性及保存多西环素（盐酸强力霉素）两性霉素B万古霉素以注射用水、生理盐水或5%葡萄糖液稀释成1mg/ml，供静滴。以注射用水溶解后，5%葡萄糖液稀释，一般浓度为0.1mg/ml供静滴（不能以生理盐水稀释，因易产生沉淀）先以10ml注射用水溶解，再以生理盐水或5%葡萄糖液稀释，缓慢静滴立即使用。应防止漏出血管。PH3~11时，至少24h稳定。滴注时应避光。室温中在酸性及中性溶液中稳定。中药注射液溶媒的选择问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等.危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节例1：清开灵注射液清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5；其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.例2：葛根素注射液葛根素注射液,质控PH3.6与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。例3：复方丹参注射液主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。例4：刺五加注射液刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类.与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.中药注射液溶媒的选择药名溶媒选择大蒜素鱼腥草穿心莲内酯痰热清生脉舒血宁香丹灯盏细辛灯盏花素血栓通血塞通※脑心通醒脑静苦碟子瓜萎皮舒肝宁消癌平康艾银杏叶提取物（HC20030009）（金纳多）盐酸川芎嗪(H11020960)葛根素（H20020392）GSGNS5%～10%GSGSNS5%GS5%GS5%GS5%～10%GS0.9%NS5%～10％GSNS10%GS5～10%GS5%GS5~10%GSNS5%GSNS5%GS10%GS5%～10%GS5%～10％GSNSNSGS低分子右旋糖酐.5%GSNS5%GSNS※以专用溶媒（35～45%乙醇水溶液）先溶解增溶剂浓度影响药物溶解度水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。盐析对注射液的影响非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。甘露醇注射液（20g/100ml），为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl（1g/10ml），甘露醇出现盐析现象。溶媒对渗透压的影响胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TAT）皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。纲要：溶媒选择注射剂中辅料或附加剂对治疗的影响输液器材的选择输液速度注射剂中附加剂对药物配伍的影响亚硫酸盐酸/碱性附加剂碳酸盐葡萄糖酸钙EDTA-2Na聚山梨酯类聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。例：葡醛内酯与维生素K3两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间（aPTT），从而抑制凝血过程。含酸/碱性附加剂的注射液氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀；氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；含酸/碱性附加剂的注射液氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色；氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。含酸/碱性附加剂的注射液呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，前者的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者混合。30min出现针状结晶。含酸/碱性附加剂的注射液乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.5~5.0，与后者（碱性药物），出现白色沉淀悬浮于溶液中；含碳酸盐附加剂的注射液头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。例：注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。含葡萄糖酸钙附加剂的注射液例：辅酶A100U，地塞米松5mg，5%葡萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生相互作用，产生磷酸钙沉淀。建议：将两种药物分别以250ml5%葡萄糖液稀释，静滴。含EDTA-2Na附加剂的注射液例：维生素C注射液与细胞色素C：前者含金属络合剂EDTA-2Na，后者是含铁卟啉的色蛋白，二者配伍，前者可络合后者的铁，而后者的铁又催化前者的分解，结果“两败俱伤”，有效量都下降。含聚山梨酯(polysorbate)的注射液是复合维生素注射液、麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛等的溶剂，其可能与其他注射剂相互作用例：维生素K1与多巴胺:前者中的polysorbate80所含的聚氧乙烯基可与多巴胺结构中的两个邻酚羟基形成氢键结合，使多巴胺降效。含聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）的注射液CrEL通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物紫杉醇包裹在高疏水区,增加药物的溶解性。当配伍其他亲脂性药物，如：多柔比星、表柔比星、依托泊苷等，二者竞争性结合胶团的结合位点，使后者血中游离浓度降低，清除率降低，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物先于紫杉醇给药，以降低毒性。注射剂中辅料或附加剂的不良反应：聚山梨酯丙二醇苯甲醇CrEL亚硫酸盐乙醇聚维酮聚山梨酯(polysorbate)是复合维生素、多西他赛等药物的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，发热，寒战等。对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate助溶的制剂均需进行溶血试验。聚山梨酯(polysorbate)对心血管系统有明显的影响：使心率减慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管扩张。国内还有polysorbate诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。丙二醇(propyleneglycol)丙二醇是许多难溶药物的溶媒，如：复合维生素、硝酸甘油、地高辛、劳拉西泮、地西泮、苯妥英、依托咪酯等输注速度过快引起血栓性静脉炎、呼吸衰竭、低血压、癫痫发作；血液中的丙二醇45%以原形从肾脏排泄，长期大量输注，可蓄积而产生肾毒性，肾功能不全者慎用。苯甲醇(Benzylalcohol)：苯甲醇是注射剂中最常用的止痛剂和防腐剂。与红细胞膜表面结合而产生溶血。有报道12岁女性患者因注射2%苯甲醇溶解的青霉素而产生急性溶血性贫血。苯甲醇(Benzylalcohol)：新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物，可引起中毒死亡，原因是代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、低血压、血小板减少、肝肾衰竭和颅内出血等。美国FDA建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物。苯甲醇也是引起臀肌挛缩的主要原因。案例苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元“立即停止使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒”我国卫生部已发出该通知（卫办医发[2005]37号）替代方法：成人用注射用水或0.9%氯化钠，婴幼儿使用0.2~0.25%盐酸利多