埃克替尼凯美纳PK的特点厄洛替尼,吉非替尼

王印祥Ph.D.凯美纳(盐酸埃克替尼)的药理学特征及NSCLC未来治疗展望埃克替尼在化学库结构设计时的思路—对EGFR激酶高选择性是其安全性更好的基础1吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(罗氏制药)NNHNRAR13OO6HydrophobicbindingpocketMg++H.贝达TKI化学库设计、筛选及凯美纳与吉非替尼和厄洛替尼结构比较分子水平EGFR激酶抑制：IC505nM细胞水平EGFR激酶抑制：IC5045nM裸鼠移植瘤药效：EC50：30-60mg/kg动物毒性:LD50:3-5g/kg；筛选贝达专利：EGFR-TKI化学库结构通式凯美纳(Conmana，埃克替尼，埃克替尼，浙江贝达药业)吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，罗氏制药凯美纳，贝达药业HingeHydrophobicPocketTailRegionEGFR激酶的晶体结构和凯美纳及厄洛替尼的结合位点激酶编号激酶名称盐酸埃克替尼对激酶抑制率（%）激酶编号激酶名称盐酸埃克替尼对激酶抑制率（%）1Abl[h]944Flt3(D835Y)[h]42Abl(T315I)[h]1445Flt3[h]-183ALK[h]-346Flt4[h]84ARK5[h]-247Fms[h]-55Aurora-A[h]-648Hck[h]-86Axl[h]-349HIPK2[h]-27Blk[m]1350HIPK3[h]-98Bmx[h]-551IGF-1R[h]-109BRK[h]-952IKKα[h]-1410CDK1/cyclinB[h]853KDR[h]611CDK2/cyclinA[h]254LKB1[h]-712CDK5/p35[h]-1755MAPK2[h]813CHK1[h]-256MEK1[h]-914CHK2[h]657MELK[h]-715CK1γ1[h]-358Mer[h]1016CK1γ2[h]-2059Met[h]-1517CK1γ3[h]-2460MST3[h]318cKit[h]-1461p70S6K[h]-2519cKit(D816H)[h]1862PAK4[h]220cKit(V560G)[h]563PDGFRα[h]821CSK[h]564PDGFRα(D842V)[h]1222c-RAF[h]065PDK1[h]-923cSRC[h]1166Pim-1[h]424DAPK1[h]1667PKBα[h]-125DDR2[h]568PKCα[h]-1126DYRK2[h]-569PKCε[h]727EGFR[h]9170PKCη[h]-1228EGFR(L858R)[h]9971PKCι[h]1429EGFR(L861Q)[h]9672PKCμ[h]630EGFR(T790M)[h]6173PKCθ[h]-931EGFR(T790M,L858R)[h]6174PKD2[h]-332EphA2[h]-275Ret[h]1033EphA7[h]976ROCK-I[h]1134EphB4[h]1677Ron[h]-435ErbB4[h]3078Ros[h]-836FAK[h]-179Snk[h]-537Fer[h]780TAK1[h]-138Fes[h]-181Tie2[h]-739FGFR1[h]1282TrkA[h]540FGFR2[h]-883Yes[h]941FGFR3[h]-1184ZAP-70[h]-1542FGFR4[h]-1785ZIPK[h]743Flt1[h]19激酶抑制率(%)EGFR91%EGFR(L858R)99%EGFR(L861Q)96%EGFR(T790M)61%EGFR(T790M,L858R)61%埃克替尼的激酶选择性(0.5μM)盐酸埃克替尼与同类产品的毒性比较20008000MTDmg/kg4000易瑞沙凯美纳特罗凯埃克替尼在中国健康及肺癌受试者代谢特征的不同于厄洛替尼和吉非替尼—根据中国受试者的代谢特征选择的给药方案更适合中国肺癌患者，安全性更好2主要代谢酶不同●埃克替尼主要通过CYP2C19代谢(中国受试者)●吉非替尼主要通过CYP3A4代谢●厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比较●凯美纳–中国健康受试者T1/2：6-8小时–中国肺癌患者：6-8小时●吉非替尼–欧美健康受试者T1/2：18小时；欧美肺癌患者：44小时–中国未知●厄洛替尼–欧美健康受试者T1/2：8小时;欧美肺癌患者：20小时–中国未知NNNHOHOOOOHNNNHOHOOOHONNNHOHOOOHONNNHOOHOOCOHoOCOOHNNNHOOHoM26M20NNNHOOCOOHOOHHOOCNNNHOOCOOHOHOOCOHONNNHOCOOHOOHHOOCM1M2NNNHOOOHOHOOHHOOCM3NNNHOOOHOHOOHHOOCOHHOOCOHNNNHOOOHOM4NNNHOOOOCOOHOHM5NNNHOOCOOHOOHOHM6NNNHOOOOCOOHM7NNNHOOOHOHoHoOHM10M12NNNHOHOHOOOOOOOONNNHNNNHOOOOHOHCHOOHNNNHOOOHOHOOHM17M19OHOOCNNNHOOOHM23NNNHOHOOOOM24NNNHOOOOCHOOHNNNHOOOHOHM25M8M13ANDANDANDM12aM16aM25a埃克替尼Glu-M24SO3-M24Glu-M20M9&M21Glu-M23M11&M22Glu-M25M14&M15Glu-M26M16&M18凯美纳在中国健康受试者体内生物转化试验结果(29个代谢产物)凯美纳在中国健康受试者体内29个代谢中的5个主要代谢产物M20M23M24M25M26厄洛替尼HNNNOOOO生物转化试验结果(肿瘤患者)150mgBID200mgBIDConc(ng/mL)0.11010000122436486072时间(小时)埃克替尼M20M23M24M25M26Conc(ng/mL)0.11010000122436486072时间(小时)埃克替尼M20M23M24M25M2617.65.98.17.55.25.506121824t1/2M20M23M24M25M26埃克替尼M20具有最长的半衰期各剂量组受试者疗效*625mg/TID剂量组尚余一例未到第一次疗效评价时间点，有效病例数为98例剂量(mg)例数CR/PRSDPDORR(%)DCR(%)150bid231/68830.465.2200bid914411.155.575tid7061----100tid272/415622.277.8125tid240/614425.083.3150tid131/54346.276.9200tid3021----250tid8053----300tid3021----350tid30/111----400tid30/111----500tid60/114----625tid60/231----治疗剂量361007402100700mgQd吉非替尼药代参数埃克替尼厄洛替尼625mgTid200mgQdCmax(ng/ml)60293000Cmin(ng/ml)28781400AUC0-245519848600最大耐受剂量570030038041-484.0250mgQd吉非替尼药代参数埃克替尼厄洛替尼125mgTid150mgQdTmax(小时)2.32.4T1/2(小时)6-820-36Cmax(ng/ml)20501737Cmin(ng/ml)9951168AUC0-243160026500埃克替尼与吉非替尼、厄洛替尼在治疗剂量/最大耐受剂量时的药代参数比较100tid(150bid)-625mgtid(6倍)100-200mgqd(2倍)225-700mgqd(3倍)05001000150020002500厄洛替尼吉非替尼凯美纳治疗窗口无效剂量三种TKI治疗窗口的比较凯美纳与吉非替尼、厄洛替尼的差异●三者均为完全不同的分子结构●体内的主要代谢酶不同，代谢产物不同●半衰期不同，适合Tid给药●对EGFR及其突变型的高选择性●临床前研究及健康受试者良好的安全性资料●在患者身上表现出的差异—安全性更好•Citeline是制药工业界全球最广泛的在研药物信息数据•报告一年发布一次，包含了这一年度所有批准上市的自主研发新药，每年20-30个埃克替尼被录入PharmaR&DAnnualReview2012*，成为该报告有史以来录入的唯一一个中国新药*药物研发年度报告谢谢