阿司匹林的研发历史与作用机理概述

阿司匹林的研发历史与作用机理概述赵珍（东北师范大学城市与环境科学学院，中国长春130024）摘要：阿司匹林从最早被研制的纯水杨酸到经霍夫曼改进的乙酰水杨酸，直至后来的阿司匹林被拜耳引入医疗领域，一路走来已有百余年的历史。阿司匹林具有各种药用价值，具有镇痛、消炎和抑制血小板聚集的传统药理作用。并且在人类对阿司匹林不断的认识过程中发现了其新的药效，如今，阿司匹林已经被广泛应用于临床。本文在总结前人经验的基础上，主要针对阿司匹林的研发历史和作用机理进行简要的论述。以便人们能够更合理的利用阿司匹林，发挥其最大的效用，为医疗领域某些疾病的防治提供依据。关键词：阿司匹林；研发历史；作用机理；医疗1.引言阿司匹林，又名乙酰水杨酸，为较温和的解热镇痛药，有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝聚的作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌梗塞、减少心律失常的发病率和死亡率。阿司匹林已应用百余年，也是评价和比较其他药物的标准制剂。由于本药用途广泛，新的药理作用不断被发现，因此，一直受到人们的重视，随着人们对其药理作用的深入了解，临床应用范围也在逐渐扩大。2.研发历史2.1历史背景阿司匹林的问世，最早可追溯到公元前4世纪希波格拉底时期，人们开始用柳树叶煮汤以治头痛。在中国和西方，人们自古以来就知道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时，人们也往往让她咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物。早在200多年以前它们的抗高热效应就得到了公认。人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以致于具有这样神奇的功效，直至1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分――水杨酸，由此解开这个千年之谜。1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸，1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物――阿斯匹林。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。2.2研发过程公元前5世纪，古希腊人使用柳树皮提取物缓解疼痛和发烧；1763年，英国人使用柳树皮提取物缓解疟疾引起的发烧疼痛等症状；1828年，意大利和法国化学家从柳树皮中分离得到了其有效成分水杨酸；1838年，意大利化学家将结晶水杨酸加工成水杨酸；1875年，水杨酸钠开始用于解热镇痛和关节炎以及痛风等疾病治疗；1899年，德国的拜耳公司合成乙酰水酸，阿司匹林作为商品化药物进入市场。2.3发展进程1979年，美国FDA准许其作为预防脑血栓再发药物而使用。1985年适应症扩大到预防心肌梗塞再发。其后，随着临床数据的积累，1994年APT国际研究小组发表了一项综合统计数据，确立了应用阿司匹林等药物的抗血栓疗法作为预防和治疗动脉血栓再发的首选药地位。自从1899年正式进入消费和医用领域之后，阿司匹林在不断的发展与进步。1980年，FDA批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防。并且经过十多年的应用，在1996年，FDA又成功推荐阿司匹林作为预防心脏事件发生的常规用药。阿司匹林在中国的生产始于1958年。2003年，拜阿司匹林○R100mg在中国上市，并获得了良好的反响。中国专家在2006年达成规范使用阿司匹林的共识，以便控制阿司匹林的使用规范，避免不必要的用药危险。2009年，SFDA批准拜阿司匹林○R100mg肠溶片用于心肌梗塞一级预防。2.4阿司匹林的发展改造由于阿司匹林对胃肠道的刺激作用较强，人们致力于对阿司匹林的改造研究。国外现已研制出乙酰水杨酸钙脲，并应用于临床。它既保留了乙酰水杨酸的抗炎作用，又具有对胃肠道刺激轻的优点。谢湘林和周鸣旧的研究表明：乙酰水杨酸钙脲具有明显的抗炎作用。且刺激大鼠胃溃疡的形成显著低于乙酰水杨酸。阿司匹林可以解热、镇痛、抗炎。锌离子则有解热、抗炎、保护胃粘膜的作用。乙酰水杨酸锌为乙酰水杨酸的锌盐，兼具两者的作用特点。从而使解热、镇痛作用增强。并降低了胃粘膜的损伤。薛淑英等刚给家兔耳静脉注射伤寒副伤寒甲乙菌苗1．0mL／kg致热，1h后分别给乙酰水杨酸锌和乙酰水杨酸各150mg／kg，2h及3h后乙酰水杨酸锌组的体温增高值低于乙酰水杨酸组(p0．05)。2.5研发工艺常用生产工艺经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐－醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林。多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。阿司匹林主要通过两步反应生产：①苯酚羧化生成水杨酸；②水杨酸乙酰化生成阿司匹林。（1）水杨酸的合成：在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子，再发生羧基化反应（130℃；6kg/cm2）。（2）水杨酸生产工艺流程（3）水杨酸乙酰化：水杨酸乙酰化比较方便的方法是用水杨酸与乙酐反应，反应式如下：（4）水杨酸乙酰化工艺流程3.阿司匹林的作用3.1阿司匹林的药理作用关于阿司匹林的解热镇痛抗炎和对动物生产的影响。国内做了一些初步的研究。阿司匹林的解热镇痛作用较强。能降低发热者的体温，对正常体温几乎无影响，但只能缓解症状，不能治疗病因。它有较强的抗炎功效，能治疗急性风湿热、类风湿性关节炎，多在用药后24～48h即可退热，使关节红肿、疼痛症状明显减轻，所以它一直是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等病的首选药物之一。阿司匹林对抑制血小板聚集有独特功效，能阻止血栓形成，对防治脑中风、冠心病等也有一定效果。长期以来，阿司匹林在高血压患者的一级和二级预防中扮演重要角色，而对于其在高血压的降压治疗中的作用尚存在争议。国外有资料显示，不同时间和不同剂量服用阿司匹林可以影响血压的波动。段玉忠等证明阿司匹林可通过影响巨噬细胞蛋白激酶一磷酸酶系统平衡，干预细胞内信号蛋白磷酸化反应发挥抗炎作用。3.2阿司匹林的作用机理（1）解热、镇痛、抗炎的作用机制阿司匹林作为一种非甾体类中枢神经系统抑制药，是通过调整机体机能来产生作用的。国外对其解热镇痛机理做了很多研究。Guzman等于1964年研究发现，阿司匹林是通过抑制几种关键酶的活性来发挥外周镇痛作用。阿司匹林主要通过抑制细胞环氧化酶从而抑制前列腺素(Prostaglandin，PG)的合成发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。然而，Rueff和ray发现，在许多动物模型中PG即使浓度很高也并无兴奋伤害性感觉传人。Belmonte等的实验也有与此相同的结果。综上所述，阿司匹林解热镇痛的机制除了抑制COX外，可能还有其他的作用机理。（2）阿司匹林抗血小板的作用机制20世纪70年代，Vane认为阿司匹林通过抑制前列腺素(PG)的生成，特别是血栓素A2而发挥其抑制血小板激活和聚集的作用。Roth等进一步阐明小剂量阿司匹林通过不可地乙酰化血小板环氧化酶。主要是乙酰化环氧化酶-1(cox-1)丝氨酸530位点，抑制TXA的形成。3.3阿司匹林药理作用的新研究（1）防治糖尿病及其并发症（2）预防老年性白内障（3）可以防治中风及心肌梗塞（4）防治恶性肿瘤4.前景展望阿司匹林是老药新用的典型代表，近年来在临床上应用越来越广泛，随着医学科学的发展以及对阿斯匹林药理学作用的机理认识的进一步加深，阿司匹林这一百年老药的新用途仍在不断地被发现，被人类所应用。人们应该及时发现和总结其作用及副作用，合理吸取有益的药学效应。避免不良反应，使之服务于临床并发挥其重要的药物价值。参考文献[1]王英俊赵贝贝.阿司匹林的作用及其机制研究进展.山东:现代农业科技2009[2]刘杰阿司匹林药理作用的研究新进展广东：中国中医药2009[3]丁健桦郝丽乐长高.阿司匹林的合成条件研究[J].东华理工学院学报.2005[4]要文波.阿司匹林的药理特性及临床应用.2011[5]马长生刘旭李毅刚郭远航.阿司匹林浙江大学出版社.2009[6]高革王福慧索鸿勋张连洪.阿司匹林锌的研制I[J].中国现代应用药学杂志,2000