子宫肉瘤诊治指南-林仲秋

子宫肉瘤诊治指南FIGO2015&NCCN2016林仲秋子宫肉瘤约占女性生殖道恶性肿瘤1%，子宫恶性肿瘤3%-7%术前诊断比较困难仍缺乏最佳治疗方案和与不良预后因素共识分期是最重要的预后因素子宫肉瘤分类1.子宫平滑肌肉瘤2.子宫内膜间质肉瘤：①低级别子宫内膜间质肉瘤②高级别子宫内膜间质肉瘤③未分化子宫内膜肉瘤3.子宫腺肉瘤4.子宫癌肉瘤2009FIGO子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤分期期别定义I肿瘤局限于子宫IA＜5cmIB＞5cmII肿瘤扩散到盆腔（仍局限于盆腔）IIA累及附件IIB累及其他盆腔组织III肿瘤侵犯腹腔内组织（不包括宫底突向腹腔）IIIA一个病灶IIIB多个病灶IIIC转移到盆腔和/或主动脉旁淋巴结IVIVA肿瘤侵犯膀胱和/或直肠IVB远处转移2015FIGO子宫腺肉瘤分期期别定义I肿瘤局限于子宫IA局限于子宫内膜/宫颈管内膜，无肌层浸润IB≤1/2肌层浸润IC＞1/2肌层浸润II肿瘤扩散到盆腔IIA累及附件IIB累及子宫外的盆腔组织III肿瘤侵犯腹腔组织（并非仅仅突向腹腔）IIIA一个病灶IIIB多个病灶IIIC转移到盆腔和/或主动脉旁淋巴结IVIVA肿瘤侵犯膀胱和/或直肠IVB远处转移癌肉瘤的分期参照子宫内膜癌分期子宫平滑肌肉瘤被认为是真正的肉瘤和最常见的子宫肉瘤约1/800例子宫平滑肌肿瘤发病年龄常40岁，多发于围绝经期或绝经后期未用激素替代治疗的绝经后妇女出现子宫肌瘤增大应引起警惕。症状：异常阴道出血（56%），盆腔包块（54%）和/或盆腔疼痛（22%）。其他症状体征和平滑肌瘤相似，术前鉴别诊断困难。超声和PET都难以分辨平滑肌肿瘤的良恶性。临床表现无特异性，术前难以诊断！子宫平滑肌肉瘤病理特征多为单发的巨大、质地疏松的肿块，平均直径10cm，仅25%直径≤5cm。切面质软、膨出、鱼肉状，常见坏死灶、易出血，缺乏平滑肌瘤明显的漩涡状结构。镜下：明显细胞富集、核异型明显、有丝分裂活跃，常＞15/10HPF。病变常累及子宫外、侵犯包膜。子宫平滑肌肉瘤两种罕见变异类型上皮样和黏液样平滑肌肉瘤缺乏梭形细胞的镜下特征核异型较轻微，有丝分裂相常＜3/10HPF上皮样平滑肌肉瘤可能无坏死灶黏液样平滑肌肉瘤细胞数目减少包膜受侵是这两种肉瘤的主要诊断依据子宫平滑肌肉瘤的鉴别诊断1.组织学特征类似恶性肿瘤的良性平滑肌肿瘤2.生长方式类似恶性肿瘤的良性平滑肌肿瘤3.非典型性平滑肌肿瘤（即恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，STUMPs）组织学特征类似恶性的变异型平滑肌瘤1.核分裂相活跃平滑肌瘤2.富细胞性平滑肌瘤3.出血性平滑肌瘤和激素诱导相关改变4.伴有奇异核平滑肌瘤（非典型性平滑肌瘤）5.黏液样平滑肌瘤6.上皮样平滑肌瘤7.大量淋巴细胞浸润平滑肌瘤生长方式异常的良性平滑肌增生1.腹腔内播散平滑肌瘤病2.良性转移性平滑肌瘤3.静脉内平滑肌瘤病4.淋巴管平滑肌瘤病非典型性平滑肌瘤（STUMP）1.伴细胞坏死的典型平滑肌瘤2.伴核分裂相≥10/10HPF，或弥散性性质不确定坏死3.伴有核分裂相计数临界的弥散性或者中心性非典型细胞4.伴难以界定的坏死类型免疫组织化学和分子标记物平滑肌组织标志物：连接蛋白（desmin）、钙调节蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）等。CD10（子宫内膜向间质分化的标志物）及上皮性标志物：角质蛋白（keratin）和EMA。30%-40%表达雌、孕、雄激素受体。Ki67和p16高表达。子宫平滑肌肉瘤初始治疗可分三种情况：1.术前或术中诊断2.全宫切除后诊断3.剔除“肌瘤”术后诊断1.术前或术中已诊断基本术式：经腹全子宫切除术病变累及子宫外行减瘤术早期绝经前患者可考虑保留卵巢切除淋巴结有争议淋巴结转移率6.6-11%“逸仙”推荐：切除盆腔淋巴结子宫平滑肌肉瘤术后处理NCCN分期处理I观察或考虑化疗（2B）II,III考虑化疗和/或考虑肿瘤靶向放疗IVA化疗和/或放疗IVB化疗±姑息性放疗2.全宫切除后诊断根据病变是否累及子宫外、卵巢是否切除和年龄等因素，选择再次手术、或放疗、或化疗剔除“肌瘤”术后诊断1.再次手术按“术前或术中诊断”原则处理2.术后按NCCN推荐处理3.曾行碎瘤者，可尝试腹腔热灌注加化疗/放疗子宫平滑肌肉瘤联合化疗方案1药物方案有效率首选吉西他滨多西紫杉醇1000mg/m2D1,8q3w27-36%53%60-70mg/m2D1q3w达卡巴嗪丝裂霉素多柔比星顺铂750mg/m2q4w80%6mg/m2q4w40mg/m2q4w60mg/m2q4w多柔比星达卡巴嗪60mg/m2q3w30%250mg/m2×5daysq3w子宫平滑肌肉瘤联合化疗方案2药物方案有效率丝裂霉素多柔比星顺铂8mg/m2q3w23%40mg/m2q3w60mg/m2q3w羟基脲达卡巴嗪依托泊苷2gpo×1dayq4w18%700mg/m2q4w300mg/m2×2daysq4w异环磷酰胺多柔比星5mg/m2q3w30%5mg/m2q3w多柔比星环磷酰胺60mg/m2q3w19%500mg/m2q3w放疗/激素/靶向术后放疗可减少局部复发，但不能提高总生存率ER/PR+者激素治疗有效。他比特啶（Trabectedin）等靶向治疗已用于晚期或转移子宫平滑肌肉瘤预后不良淋巴结阳性者5年生存率26%，阴性64.2%。复发率53%-71%。40%首次复发在肺部，13%首次复发在盆腔。总五年生存率15%-25%，中位生存期10个月。I期5年生存率为51%，II期25%，有盆腔外转移者均于5年内死亡。子宫平滑肌肉瘤预后因素缺乏一致性结论：年龄、临床分期、肿瘤大小、包膜情况（压迫型或侵犯型）、有无坏死、有丝分裂率、细胞核异型性程度以及血管浸润等。较好相对较好预后较差肿瘤直径较小≥10cm有丝分裂＜20/10HPF≥20/10HPFKi67＜10%≥10%Bcl-2+/--子宫内膜间质肿瘤占所有子宫肿瘤1%，仅次于子宫平滑肌肉瘤。常表现为大块或者单一的肌壁间肿瘤。良性间质性结节：肿瘤边界清楚，全宫切除后不复发。间质肉瘤：肌层浸润和淋巴脉管浸润。2014WHO分类：（1）低级别子宫内膜间质肉瘤；（2）高级别子宫内膜间质肉瘤；（3）未分化子宫内膜肉瘤。低级别子宫内膜间质肉瘤高发年龄40-55岁，50%为绝经前部分同时患有卵巢多囊性疾病，有雌激素或他莫昔芬治疗史。临床表现：异常子宫出血、盆腔疼痛和痛经，25%无明显症状。常累及卵巢，达1/3。分化良好的子宫内膜间质细胞组成轻度核异型性侵犯肌层淋巴脉管间隙肿瘤细胞坏死少见。低级别子宫内膜间质肉瘤低级别子宫内膜间质肉瘤分子标记物标记物结果CD10强阳性平滑肌肌动蛋白通常阳性Desmin30%表达h-caldesmon-HDAC8-ER/PR/TR/WT-1+细胞核β-catenin40%染色体异常17t(7;17)(p15;q21)]JJAZ1JAZF1和SUZ12的核融合低级别子宫内膜间质肉瘤治疗全子宫双附件切除术是主要治疗手段肿瘤对激素通常敏感，保留卵巢者复发率可达100%淋巴结切除可能并无必要术后可用辅助性放疗、孕激素、芳香化酶抑制剂等激素治疗不推荐激素替代治疗（HRT）NCCN低级别子宫内膜间质肉瘤术后处理分期处理I观察或激素治疗（2B）II,III,IVA激素治疗或±肿瘤靶向放疗（2B）IVB激素治疗±姑息性放疗低级别子宫内膜间质肉瘤预后生长缓慢，预后良好。即使I期也会晚期复发，需要长期随访。约1/3患者复发，最常见于盆腔和腹腔，也可见于肺部和阴道。分期是最重要的预后指标。晚期患者预后不良。5年生存率：I、II期90%，III、IV期50%。高级别子宫内膜间质肉瘤罕见生物学行为和预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化内膜肉瘤之间发病年龄28-67岁（平均50岁）常表现为异常阴道出血、子宫增大或盆腔包块、宫腔内息肉样赘生物或肌壁间结节。直径可达9cm（平均7.5cm）诊断时常伴有子宫外侵犯高级别子宫内膜间质肉瘤病理切面鱼肉状，合并广泛出血和坏死。主要由高级别圆形细胞组成，有时可见低级别梭形细胞成分（主要是纤维黏液样肉瘤）。有丝分裂相活跃，通常＞10/10HPF。CD10、ER和PR不表达，cyclinD1弥散强阳性（＞70%细胞核表达），c-Kit常阳性，DOG1阴性，t(10;17)(q22;p13)引起YWHAE-FAM22基因融合。高级别子宫内膜间质肉瘤治疗和预后全宫双附件或减瘤术激素治疗对晚期和复发患者无效术后可考虑加放化疗复发率高复发时间早（常＜1年）预后差，多数患者死于该病子宫内膜间质肉瘤全身治疗低级别用孕激素治疗高级别激素治疗无效，一般用化疗：异环磷酰胺/多柔比星卡铂+紫杉醇多柔比星+顺铂+异环磷酰胺多柔比星+长春新碱+环磷酰胺长期口服依托泊苷未分化子宫内膜肉瘤罕见，多为绝经后妇女（平均60岁）症状包括绝经后阴道出血，或者表现为子宫外转移病灶的症状和体征。约60%诊断时为晚期（III/IV期），预后非常差（生存期少于2年）。未分化子宫内膜肉瘤诊断和治疗诊断需具备：肌层浸润、核异型明显、有丝分裂相活跃和/或肿瘤细胞坏死，缺乏向平滑肌或子宫内膜间质分化证据。肿瘤组织学外观更像癌肉瘤间质部分，而不是典型的子宫内膜间质肿瘤。CD10阳性不一、ER/PR弱阳性或阴性。治疗：全子宫切除术+双附件切除术，术后辅助放疗和/或化疗。子宫腺肉瘤（苗勒管腺肉瘤）占所有子宫肉瘤的5%-10%低度恶性潜能的混合性肿瘤，由良性的腺上皮和低级别肉瘤紧密混合而成，肉瘤常为子宫内膜间质成分。主要发生在绝经后妇女（平均58岁），青春期或者年轻女性也有发生（30%）绝大多数来源于子宫内膜（包括子宫下段），少数发生于宫颈管内膜（5%-10%）以及子宫外部位。外观为息肉样肿瘤，直径约5-6cm（1-20cm不等），肿瘤占据子宫腔，并使宫腔膨大。子宫腺肉瘤病理、临床特征致密环绕腺体的基质成分，形成腺体周围富含细胞的袖口状结构10%-15%的病例中发现异源性的间叶成分（常为横纹肌肉瘤）25%-30%患者5年内出现阴道或盆腔复发复发几乎仅见于原来有子宫肌层浸润和肉瘤成分过度增生患者肉瘤成分过度增生Ki-67和P53高表达一般腺肉瘤CD10和PR高表达腺肉瘤子宫腺肉瘤预后和治疗没有肌层浸润和肉瘤成分过度增生者预后较好25%患者死于该病复发的病灶通常仅为间叶成分5%的患者出现远处转移治疗：全子宫+双附件切除术子宫癌肉瘤又名“恶性苗勒管混合瘤”由两种独特的肿瘤组织混合构成，即恶性上皮性和间叶性成分平均发病年龄70岁（40-90岁）临床表现类似子宫内膜癌，如阴道出血和宫颈口脱出息肉样肿物癌肉瘤子宫癌肉瘤病理癌成分：2/3为高级别浆液性癌，1/3为子宫内膜样癌（80%为G3）肉瘤部分：同源性成分常为未分化的梭形细胞肉瘤，与纤维性肉瘤和多形性肉瘤相似。异源性成分为恶性软骨或者骨骼肌组织，与多形性横纹肌肉瘤或者胚胎性横纹肌肉瘤相似。子宫癌肉瘤预后预后差，5年总体生存率约30%，I期患者（病变局限于子宫体）约50%。手术病理分期是最重要的预后指标。出现异源性成分是I期患者预后不良的指标。其他预后指标：组织学分级、肉瘤成分占肿瘤的百分比、肌层浸润深度和淋巴脉管间隙的浸润。子宫癌肉瘤治疗早期参照子宫内膜癌，首次手术包括全子宫双附件+盆腔淋巴结切除术；也有人提倡切除大网膜。晚期减灭术，总生存率与手术彻底程度相关。术后化疗比放疗复发率更低，放疗仅能控制盆腔病变。异环磷酰胺和顺铂是可选择的药物。也可用异环磷酰胺/紫杉醇和卡铂/紫杉醇子宫癌肉瘤联合化疗方案1方案药物有效率多柔比星达卡巴嗪60mg/m2q3w23250mg/m2×5daysq3w多柔比星环磷酰胺60mg/m2q3w19500mg/m2q3w异环磷酰胺顺铂1.5mg/m2×5daysq3w542