苏麦卡-SIADH20121030

主要内容1•什么是SIADH？2•低钠血症的表现3•低钠血症的危害4•目前治疗及其缺陷5•新希望—苏麦卡®（托伐普坦）1957年–第一个SIADH病例报告1955年新英格兰医学中心收治了1位支气管癌患者。这位患者出现了令人费解的严重低钠血症，我们希望能找出患者体内将盐耗去的原因，36天过去后依然一头雾水，所有的理论都不适用。但是这患者的情况同一些脑膜炎、肺结核和支气管癌患者情况类似。当我又一次仔细翻阅病人这1个月来的所有数据时，我突然注意到一个情况：尽管患者的血渗透压显著降低，但是尿渗透压相对血浆渗透压是持续高的，说明该患者抗利尿激素(ADH)存在，结合患者所有症状、体征，我认为该患者是由于抗利尿激素分泌异常(SIADH)导致的。–DrWilliamB.Schwartz(2001)131.SchwartzWBetal.JAmSocNephrol.2001;12(12):2860-2870.2.SchwartzWBetal.AmJMed.1957;23(4):529-542.ADH=AVPADH增加肾脏水重吸收，导致低钠血症AVP=血管加压素;AQP=水通道蛋白;Gs=鸟嘌呤核苷酸偶合白;cAMP=腺苷酸环化酶;PKA=蛋白激酶AADHADHV2-Receptor基侧膜管腔膜GTP(Gs)AQP3AQP4ExocyticInsertionAQP2cAMPATPPKARecyclingvesicleAQP2EndocyticRetrieval集合管直小血管H2OSIADH诊断标准6EllisonDH,etal.NEnglJMed.2007;356:2064-2072.JanicicN,VerbalisJG.EndocrinolMetabClinNorthAm.2003;32(2):459-481.有效细胞外液渗透压降低–血钠135mmol/L,血浆渗透压(Posm)275mOsmol/kgH2O2345尿液浓度异常–在血渗透压降低及肾脏功能正常的情况下，尿渗透压(Uosm)100mOsmol/kgH2O临床表现为等容量性–没有低容量表现，如体位性低血压、心动过速、皮肤弹性下降、粘膜干燥等–也没有高容量表现，如水肿、腹水等在正常摄入盐和水的情况下，尿钠排泄增加1没有其它导致等容量性低钠血症的病因，如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、使用利尿剂等多种疾病均可导致SIADH●癌症：肺部癌症，特别是肺小细胞癌、口咽癌、胃肠道癌症、泌尿生殖系统癌症●淋巴瘤，●肉瘤●感染：肺炎、脓肿、结核●哮喘●囊性纤维化，●与正压呼吸相关的呼吸衰竭●感染：脑炎、脑膜炎●出血或肿块：蛛网膜下腔出血、脑瘤、脑外伤●其他：多发性硬化症、格林-巴利综合征●刺激血管加压素分泌或增强其作用的药物：氯磺丙脲、选择性5羟色胺再吸收抑制剂、卡马西平、抗精神病药●血管加压素类似物：去氨加压素、催产素、血管加压素●遗传性，●特发性，●艾滋病●一过性：耐力运动、全身麻醉恶性肿瘤中枢神经肺部疾病药物其他•无症状•头痛•恶心•呕吐•乏力•意识混乱•厌食•肌肉痉挛•反射降低•无力•步伐不稳•头痛•恶心•呕吐•乏力•意识混乱•厌食•肌肉痉挛低钠血症分类和症状1.MillerM.Hyponatremiaandargininevasopressindysregulation:mechanisms,clinicalconsequences,andmanagement.JAmGeriatrSoc.2006;54(2):345-353.2.BagshawSMetal.CanJAnesth.2009;56:151-161.3.3.GhaliJK.Cardiology.2008;111:147-157.轻度[Na+]130-135mEq/L2,3中度[Na+]120-130mEq/L1,2•头痛•烦燥•昏睡•惊厥•脑疝•呼吸停止•死亡重度[Na+]120mEq/L1,2定义:血清钠离子水平≤135mEq/Ｌ1Serum[Na+]=130mmol/LSerum[Na+]=139mmol/LSerum[Na+]=124mmol/LSerum[Na+]=135mmol/L-500-400-300-200-100-100-20080604020-20-40-60-800-100-120低钠血症并非真的没有症状RenneboogBetal.AmJMed.2006;119(1):71.e1-71.e8.-500-400-300-200-10010020080604020-20-40-60-800-100-120-400-300-200-100100200100604020-20-40-60-800-100-12080-500-400-300-200-100-100-2001401006020-20-40-60-800-100-12012080409改善低钠血症，改善患者步态OR:9.45(2.64–34.09)AOR:67.43(7.48–607.42)RenneboogB.AmJMed.2006:119:71e1低钠血症患者更容易跌倒和骨折曾有过摔跤%n=122n=224122≤[Na]≤132“轻度、没有症状”的低钠血症患者跌倒风险的病例对照研究122≤[Na]≤132摔倒骨折低钠血症延长住院时间增加住院死亡率住院期死亡率%入院时血钠浓度(mEq/L)p=0.005GillG,etal.ClinEndo.2006;64:246-249.WaldR,etal.ArchInternMed.2010;170(3):294-302.•队列研究•2000-2007年之间所有住院病人(不包括产科)•n=53,236目前的治疗方法1.限水:1,2,3–起效缓慢,需要5天或更长时间达到正常,延长住院时间4–每天只能升高血钠浓度1–2mEq/L,对重病人不合适4–病人依从性差•严重口渴、门诊患者很难实施–对需要静脉给药患者不合适–需要使用尿/血电解质比例计算自由水清除率4U/P=[UNa+UK]/PNa当U/P1时:限水没有用U/P=0.5~1.0时每天限水500CCU/P0.5时每天限水1000cc*U/P：尿/血电解质比例Una:尿钠浓度UK尿钾浓度PNa血钠浓目前的治疗方法2.高渗盐水–需要复杂的公式来计算滴注速度，否则会发生渗透性脱髓鞘炎−不适合长期使用−无定量询证医学证据，不便于标准治疗−需要频繁监测血钠，给患者带来不便EllisonDH,etal.NEnglJMed.2007;356:2064-2072.新希望！！−中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物产品特性总结产品名称商品名：苏麦卡通用名：托伐普坦Tolvaptan产品分类下丘脑垂体激素及其类似物血管加压素II型受体拮抗剂（V2受体拮抗剂）适应症用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症（血钠浓度＜125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH)的患者。作用机理与肾脏的V2受体结合，阻止水的重吸收，增加不含电解质的自由水排出有效性能有效纠正血钠，无论是短期（7天）和长期（2年）的试验都是有效的能减轻患者的高容量（水肿）状况口服后2~4小时开始起效排水能力超过呋塞米（速尿）安全性主要的副反应同药理作用一致，口干、口渴和尿多推荐服法口服，每天15mg，早上服用生产进口原料，浙江生产(大冢原研产品）1药代动力学特征代谢：CYP3A排泄：全部通过非肾脏途径排泄半衰期：12小时血浆蛋白结合率：99%达峰时间：口服托伐普坦后，血药浓度在2-4小时达到峰值年龄增加对托伐普坦血浆浓度没有影响苏麦卡(托伐普坦)作用机理.wmv苏麦卡(托伐普坦)主要临床试验•SchrierRW,GrossP,GheorghiadeMetal:SALTInvestigators.Tolvaptan,aselectiveoralvasopressinV2-receptorantagonistforhyponatremia.NEnglJMed.2006;355:2099-2112.Salt1&Salt2SALT-1andSALT-2研究设计入选标准:心衰,肝硬化和SIADH所导致的高容量性和正常容量性低钠血症排除标准:在研究过程中需要摄入盐治疗的患者由于脑部创伤或手术后引起的急性和一过性低钠血症由于原发性烦渴,肾上腺功能不全和甲减而引起的低钠血症维持期30治疗结束37治疗结束随访随访随机化&开始滴定*苏麦卡®(托伐普坦)(n=225)安慰剂组(n=223)415mg30mg60mg天1筛选*每天根据血[Na+]水平滴定主要终点4.83.53.57.46.64.20.20.50.41.52.41.5012345678910SIADH心衰肝硬化SIADH心衰肝硬化苏麦卡®(托伐普坦)(n=213)安慰剂(n=203)与基线相比的平均变化值(mEq/L)第4天第30天******Dataonfile:Protocols156-02-235and156-03-238;Pooled.SALT-1andSALT-2联合分析;基础血清[Na+]135mEq/L*P.0001forSamsca®(tolvaptan)vsplacebo,basedonCochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.苏麦卡(托伐普坦）能够提高并维持血[Na+]浓度27SALT-1andSALT-2（两个平行进行的多中心、双盲、对照试验）的联合分析基线血[Na+]135mEq/L平均血[Na+](±SD,mEq/L)1421401381361341321301281261240治疗日Day1苏麦卡™(托伐普坦)15-60mg(n=213)安慰剂(n=203)*P0.0001vsplacebo.********23411182530基线8hSchrierRWetal.NEnglJMed.2006;355:2099-2112.苏麦卡改善SIADH患者躯体和精神功能3.645.47-0.16-0.45-10123456与基线相比的变化直服药30天SF-12总体健康状况量表与基线变化值苏麦卡组（n=39）对照组（n=41）P=0.019P=0.051躯体部分评分身体功能、身体疼痛、身体活动限制和全身健康情况;精神部分评分反应能力、社会功能、情感限制、镇静和悲伤苏麦卡可缩短患者住院时间4.708.400246810苏麦卡组（n=33）对照组（n=35）平均住院天数（天）平均减少3.7天中重度低钠血症患者(Na+130mEq/L)P=0.04SALTWATERTomasBerl,*FriederikeQuittnat-Pelletier,†JosephG.Verbalis,‡RobertW.Schrier,*DanielG.Bichet,§JohnOuyang,andFrankS.Czerwiec,fortheSALTWATERInvestigators*DivisionofRenalDiseasesandHypertension,UniversityofColoradoDenver,Aurora,Colorado;†RenalDivision,UniversityofToronto,Toronto,Ontario,Canada;‡EndocrineDivision,GeorgetownUniversity,Washington,DC;§RenalDivision,Universite´deMontre´al,Montre´al,Que´bec,Canada;andOtsukaPharmaceuticalDevelopment&Commercialization,Inc.,Rockville,MarylandJAmSocNephrol21:705–712,2010.doi:10.1681/ASN.2009080857长期随访：安全性佳BerlTetal.JAmSocNephrol.2