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浙江省医药卫生科技计划项目申请书(合同书)计划类别：省医药卫生一般研究计划课题名称：个体化抗血小板治疗对防治老年心脑血管疾病的意义申请者：金珏申请单位：浙江省人民医院联系电话：87312564申请日期：2012.1浙江省卫生厅二O一O年制一、简表研究项目项目名称（限40字）个体化抗血小板治疗对防治老年心脑血管疾病的意义类别A、基础研究B、应用研究C、开发研究D、软科学研究类别B领域A、基础医学B、临床医学C、预防医学与卫生学D、药学E、中西医结合F、其他领域B申报学科名称老年医学申请金额3万是否偿还否代码320-1430起止年月2012年12月至2015年12月申请者姓名金珏性别女出生年月1973年3月民族汉年参加研究月数5专业技术职务主治医师学历A、博士B、硕士C、大学D、大专E、其他C留学国别无留学时间月身份证号330102197303230660留学学位所在单位名称浙江省人民医院性质A、高等院校D、卫生防疫站B、科研单位E、其他C、医院C邮政编码310024联系电话87312564地址杭州双流642号项目组总人数高级中级初级辅助人员博士后博士生硕士生参加单位数8422主要成员⌒不含申请者︶姓名性别年龄专业技术职务工作单位（可简写）项目分工实验动物证书号（如需用动物）胡丽华女56主任医师省人医院课题指导谢世峰男45付主任医师同上课题指导陈颖女39主治医师同上数据整理与分析喻雯女29住院医师同上数据整理、统计洪宝健男42付主任检验师同上临床检验资料收集苏凤婷女29住院医师同上病例资料收集，临床随访余丽珍女43付主任护师同上临床随访研究内容和预期成果摘要研究内容：抗血小板治疗是心脑血管病预防和治疗的基石。对于稳定的心脑血管病患者，应长期坚持抗血小板治疗，这已是对当前心脑血管疾病康复治疗的共识。如何在老年患者中科学、合理、恰当地应用抗血小板药物，既避免发生再次梗塞，又避免发生出血，是目前心血管病研究领域内亟待探讨和解决的学术问题。对于接受抗血小板治疗的患者，是否需要临床评估血小板功能抑制状况，目前尚无共识。探究其原因，可能由于迄今为止尚无普遍接受的血小板功能临床评估方法，以及由此所派生的对血小板功能检测的临床意义认识不够。然而，已经有充分的证据表明，抗血小板药物的临床反应存在显著的个体差异性。部分患者血小板未能得到充分抑制，从而导致严重支架内血栓形成等心血管不良事件发生，并称之为阿司匹林/氯吡格雷抵抗。对于目前而言，如何尽早识别这些药物抵抗患者，并采取何种措施预防其事件的发生，仍是当前研究的重点所在。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪，国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面，而国内研究较少。本研究拟通过对在本院体检住院的稳定期老年心脑血管病患者进行TEG检测，了解当前老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状、临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联，随访两年观察新发心脑血管病的发生率，旨在了解TEG检测对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的临床推广价值。1、老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。2、对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的指导。3、临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联。4、随访3年观察新发心脑血管病的发生率。55通过TEG检验.的开展.用于临床抗血小板药物治疗指导.预期成果：1、进一步探讨TEG检测在临床应用价值.2、指导临床用药，验证个体化应用抗血小板药物对预防心脑血管疾病的意义。3、指导临床抗血小板药物应用选择的意义4、选择治疗方案价值。临床疗效判断。安全使用抗血小板药物.5、选择有效简便的临床检测方法。6、撰写文章3-5篇主题词1、主题词限填二个；2、主题词之间空一格；3、按《医学主题词表MESH》填写抗血小板药物血栓弹力图二、立题依据（包括国内外研究现状分析、当前需要解决的主要问题等）抗血小板药物应用是心脑血管疾病防治的重要手段，有效的抗血小板治疗使各种心脑血管疾病病死率下降了25％。各种动脉粥样硬化疾病的防治指南均把阿司匹林作为I级预防的推荐，而氯吡格雷的出现，更进一步完善了冠脉介入（PCI）治疗，显著地降低了介入的并发症和病死率。目前，联合使用阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）已作为冠脉介入后的标准治疗。此两种药物是目前临床上应用最广泛的抗血小板制剂。虽然抗血小板治疗已被广泛采用，但临床应用中仍存在不少问题。因为药物的作用存在个体差异，即不同人群对抗血小板药物的反应不一，即使同一个体在不同的状态下对药物的反应也有所差别，表现为即使在规律足量使用抗血小板药物情况下，仍无法完全避免血栓事件的发生；血小板功能检测显示存在着血小板功能抑制不全，这种现象称为抗血小板药物抵抗。阿司匹林和氯吡格雷均存在这样的药物抵抗现象。目前血小板功能检测方法包括：阿司匹林：PFA-100、血小板聚集率（比浊法、电阻法）、VerifyNow、血栓弹力图、流式细胞仪测定血小板表面标志物（P-选择素、GPIIb/IIIa等）、血浆TXB2、尿11-DH-TXB2免疫测定等；氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制剂：血小板聚集率、VerifyNow、血栓弹力图、Plateletworks、细胞流式仪等。但由于没有明确推荐针对不同目的和不同抗血小板药物应选用的最佳检测方法及界值，也缺乏大规模随机临床研究评估抗血小板药物抵抗患者更改药物方案的安全性、有效性及效价关系，所以血小板功能检测很难进入临床实践指南。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪，1948年由Harter发明，上世纪8O年代中后期应用于临床，首先用于肝移植手术，指导术中输血，效果良好。现已成为肝脏移植、心脏搭桥等围手术期监测凝血功能的重要指标。国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面，而国内研究较少。在本研究中我们使用它来评价服药后血小板抑制情况。血小板聚集的抑制可以通过抑制环氧化酶减少TXA生成途径，也可以通过抑制ADP受体途径，血栓弹力图AA途径诱导的和ADP途径诱导的血小板聚集率就是利用以上的原理，通过加入激活剂F因子来产生纤维蛋白网(MA值反映纤维蛋白水平)。当加入血小板激活剂AA或ADP后，会激活未被抗血小板药物抑制的血小板，并与纤维蛋白联结形成血凝块，此MA值反映纤维蛋白和活化的血小板共同形成的血凝块强度。而服用阿司匹林(AA抑制剂)、氯吡格雷(ADP抑制剂)可以抑制部分血小板。因此，通过对比MA值，就可以计算出未被抑制的血小板比例，从而计算出抗血小板药物的作用大小。由于TEG测量的血小板功能是以血栓的形成作为观察指标，因此结果更稳定，重复性更好，也更接近临床。参考文献：1.SeemaAgarwal，MargaretCoakely，KalpanaReddy，etal.AComparisonofthePlateletFunctionAnalyzer(PFA-100)andmodifiedThromboelastography(mTEG)withLightTransmissionPlateletAggregometry［J］.Anesthesiology2006；105：676-683.2.KevinPBliden，JosephDiChiara，UdayaS.Tantry，etal.IncreasedRiskinPatientsWithHighPlateletAggregationReceiyingChronicClopidogrelTherapyUndergoingPercutaneousCoronaryIntervention：IStheCurrentAntiplateletTherapyAdequate?［J］.JACC，2007：657-666.3.杨蓉，焦洁茹，林青，等.TEG对老年高血压患者阿司匹林疗效监测的研究［J］.中国实验诊断学，2010，14（8）：1205-1208.4.陈韦任，樊瑾，王曙霞，等.血栓弹力图评价老年患者服用抗血小板效果的研究［J］.血栓与止血学，2009,15，（2）：73-74.5.李健，丛玉隆，董蔚，等.氯吡格雷抑制冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血小板受体活化的特征［J］，中华检验医学杂志，2010,33，（7）：636-640.6.杨蓉，吴方.氯吡格雷抵抗的研究进展［J］.国际内科学杂志，2009,36，（7）：428-431.7.何银花，李飞.急性脑梗死患者血栓弹力图临床研究［J］检验医学，2011,26，（3）：163-1658.李丹丹，任艺虹，杨庭树.改良血栓弹力图及其在辅助冠心病诊疗方面的研究进展［J］西南国防医药，2008，18，（2）：301-302.9.徐晓薇，杜凤和.根据血栓弹力图结果指导急性冠脉综合征患者抗血小板药物的使用［J］中国医师进修杂志，2010，33，（25）：59-60.10.敖强国，张丽萍，李健，等.氯吡格雷对高龄冠心病患者血小板功能的影响［J］中华保健医学杂志，2008,10，（1）：21-23.三、研究内容（研究目标、研究内容和拟解决的问题）研究目标对于稳定的心脑血管病患者，应长期坚持抗血小板治疗，这已是对当前心脑血管疾病康复治疗的共识。为达到最大的社会效益、经济效益，和临床治疗的安全性..通过TEG检测，了解当前老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。通过对未来两年新发及现症患者继发心脑血管事件的随访，为实现临床个体化抗血小板治疗提出新思路。研究内容血栓弹力图(thrombelastography，TEG)分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪，国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面，而国内研究较少。在本研究中我们使用TEG测量来评价服药后血小板抑制情况，从而计算出抗血小板药物的作用大小。抗血小板治疗是卒中预防的重要环节。由于患者的抗血小板治疗反应性、临床特点等不同，须进行抗血小板个体化治疗。个体化思路的第一步是筛选出血栓与出血的高危患者，目前筛选血栓高危病人的常用方法是实验室血小板功能检测。本课题拟通过对在本院住院的老年心脑血管病患者进行TEG检测，了解当前抗血小板药物应用的现状，根据危险分层，实现抗血小板药物应用的个体化。目前抗血小板治疗以单药为主，常用的是：阿司匹林、氯吡格雷，有必要使用TEG检测，选择个体化的用药。关于抗血小板治疗的疗程问题，说法不一，有必要使用TEG检测，了解药效是否足量，或何时出现药物抵抗，及后续的药物调整指导。使用TEG检测及凝血功能检测，为平衡抗缺血及出血风险提供指导。具体设想如下1、观察老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。2、对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的指导。3、研究临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联。4血栓弹力图在抗血小板治疗中的检测效果探讨.5临床使用抗血小板药物的安全性探讨及指导。5、随访两年观察新发心脑血管病的发生率。拟解决的问题1、利用TEG检测，指导临床个体化应用抗血小板药物。2、预测抗血小板治疗的出血风险。3、更好指导临床安全使用抗血小板治疗..疗效及安全用药剂量4老年心脑血管病的康复治疗中个体化应用抗血小板药物对减少患者并发症的预期。四、研究方法和技术路线（采用的研究方法和技术路线及可行性分析）1、收集在本院住院体检的老年稳定期心脑血管病例100例，当前暂无心脑血管事件发生的老年患者50例，留取相关资料。2、仪器与试剂：TEG5000型及血小板图试剂盒购自Haemoscope公司3、检测方法TEG检测静脉采血2mL，1mL以0．129mmol／L枸橼酸钠抗凝为抗凝剂，1mL以肝素为抗凝剂。严格按照说明书操作。在采样后2h内完成检测。4、判断标准TEG血小板图AA抑制率、ADP抑制率结果判断：血小板图AA抑制率20％为阿司匹林抵抗即AR，AA抑制率介于20％与50％之间为