生殖内分泌基础

女性生殖内分泌基础郁琦北京协和医院妇产科内容生殖轴月经周期女性一生各期生殖轴下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？下丘脑-垂体下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统联系下丘脑的一些神经元既能分泌激素（神经激素），又保持典型神经细胞功能能分泌肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元GnRH促进腺垂体合成与释放促性腺激素下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放，因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH）是十肽激素，其化学结构为：（焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2FSH、LHFSH:糖蛋白激素分子量33000刺激卵泡发育最主要的激素、促进雌激素的分泌LH:糖蛋白激素分子量28000刺激排卵、维持黄体功能，促进雌孕激素的分泌FSH的作用早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化LH的作用卵泡期：为E2的合成提供底物－雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2的合成分泌垂体Gn分泌的调控受下丘脑GnRH及卵巢雌、孕激素的综合调控卵巢雌激素对垂体有正、负反馈的双重调节作用负反馈绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制正反馈：晚卵泡期，一定浓度雌激素的作用下，形成血清LH和FSH高峰雌、孕激素的合成卵巢在FSH和LH的作用下分泌甾体类激素——雌激素和孕激素胆固醇孕烯醇酮17α-羟孕烯醇酮孕酮17α-羟孕酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌二醇雌酮5途径4途径性激素生物合成途径雌激素合成的两种细胞两种促性腺激素学说胆固醇雄烯二酮睾酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇芳香化酶卵泡膜细胞颗粒细胞LHFSH由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成。雌激素合成双氢睾酮睾酮17雌二醇17羟孕稀醇酮17羟孕酮11去氧皮质醇皮质醇孕烯醇酮孕酮11去氧皮质酮皮质酮醛固酮类固醇生物合成途径和相关酶17羟化酶21羟化酶11羟化酶5还原酶芳香化酶17、20碳链裂解酶胆固醇去氢表雄酮雌酮雄稀二酮雌激素雌二醇（E2）是体内发挥雌激素活性的主要雌激素从青春前期起，卵巢合成与分泌E2量逐渐增加。在达到20pg左右，启动女性生殖器官及第二性征发育在育龄期（HPO轴成熟期）卵巢合成和分泌的E2占全身总量的95％女性一生雌激素水平的改变雌激素在每个周期中，随着卵泡的发育，E2产量逐渐增加早卵泡期E2平均为40pg/mL排卵前达到峰值，约300～400pg/mL黄体中期200～300pg/mL与孕酮共同作用于子宫内膜接纳受精卵为维持生殖能力，需要周期性的高水平雌激素和孕激素雌激素育龄期每日产生60－600μgE2绝经后每日产生15－25μgE2雌激素的代谢雌激素在血中大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）或白蛋白结合，游离部分仅占1～3％雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素则起相反的作用雌激素的代谢雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物雌三醇亦有雌激素作用，其作用强度远小于雌二醇但大于雌酮代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外雌激素的全身作用骨骼大脑眼睛牙齿血管舒缩症状心脏乳房尿道结肠皮肤雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用雌激素主要生理作用生殖功能周期性变化，与垂体Gn的正负反馈高浓度非生殖功能性征发育——低浓度雌激素器官生理功能——持续性低浓度雌激素——促进第二性征的发育促进乳腺发育使全身脂肪和毛发分布具有女性特征音调较高骨盆宽大，臀部肥厚雌激素对子宫的作用增加子宫的血液供应使肌层增厚，子宫增大，提高肌层对催产素的敏感性促进子宫内膜的修复及增殖，持续刺激可使子宫内膜增生子宫颈管腺体黏液分泌宫颈黏液羊齿结晶量增多水份盐类及糖蛋白增加拉丝度好涂片有羊齿状结晶有利于精子的存活及穿透雌激素生理功能输卵管：促进输卵管肌层发育及收缩使管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长阴道：促进阴道粘膜增厚及成熟，角化细胞增多细胞内糖元储存在乳酸杆菌的作用下使阴道pH值呈酸性外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积卵巢：雌激素可能调节卵母细胞胞浆的成熟、促进颗粒细胞的增殖与分化下丘脑垂体：雌激素对下丘脑垂体有正、负反馈的双重调节作用雌激素与阴道上皮正常雌激素水平雌激素缺乏雌激素对泌尿系统的生理功能膀胱及尿道：增加黏膜厚度、肌层张力及功能的完整性增加盆底组织的弹性雌激素对乳腺的生理功能促使乳腺基质及腺管的生长发育，乳晕着色通过刺激垂体泌乳素的分泌，促进乳汁生成雌激素的代谢功能促进肝内多种蛋白质(SHBG，CBG，肾素底物等)的合成促使体内脂肪呈女性分布通过肝脏改善血脂成份糖代谢雌激素对骨骼的功能儿童期雌激素能促进长骨生长，加速骨成熟，使骨垢闭合成年期直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能,抑制骨吸收及骨转换促进1,25(OH)2维生素D的生成，增加肠钙的吸收促进降钙素的合成与分泌保持骨量雌激素对心血管系统的功能改善血脂成份抑制动脉壁粥样硬化斑块的形成扩张血管，改善血供维持血管张力，保持血流稳定雌激素对大脑的生理功能促进神经细胞的生长、分化、存活与再生促进神经胶质细胞发育及突触的形成促进乙酰胆碱、多巴胺、5羟色胺等神经递质的合成雌激素对皮肤的生理功能雌激素能使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢使表皮增殖，弹性及血供改善孕激素代谢由排卵后的黄体合成孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外孕激素的生理作用促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥孕激素的生理作用降低子宫平滑肌兴奋性及对催产素的敏感性，防止子宫收缩，保持胚胎生长的环境使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过输卵管：抑制输卵管肌节律性收缩的振幅阴道上皮：加快阴道上皮细胞脱落在雌激素作用的基础上，孕激素主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作用好准备孕激素的生理作用兴奋下丘脑体温调节中枢：女性基础体温在排卵前先出现短暂降低而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一代谢作用：促进水钠排泄卵巢的主要生理功能每个月排出1～2个卵细胞分泌性激素及多种肽类物质1.第二性征及生殖道的发育2.受精及孕卵着床3.早期胚胎的发育4.参与全身生理功能月经及月经周期月经月经：伴随卵巢周期性变化而出现的子宫内膜周期性脱落及出血月经的出现是生殖功能成熟的标志之一月经周期被划分3个阶段：卵泡期：一批新卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备正常月经周期的临床表现周期平均为31天，范围21～35天经期平均为5天，范围为3～7天失血量，平均约35ml，范围为20～60ml经期第2～3天最多经血色鲜红或稍暗，粘稠而不易凝固可产生下腹坠胀、腰骶部酸胀感觉月经周期的起止日期月经来潮的第一天为本次月经周期的第一天下次月经来潮的前一天，为本周期的最末一日月经的成分血成分：70％来自血管出血5％来自细胞渗出25％来自静脉破裂回流细胞成分：内膜组织碎片，血管与基质组织液内膜出血机制血管收缩假说（VasoconstrictorHypothesis)Markee的研究（1940）：出血改变主要在内膜层血管收缩物质前列腺素内皮素炎性假说（InflammationHypothesis)Finn（1986）在80年代中期提出炎症的特征：组织水肿，募集炎性细胞到局部与释放炎性前细胞活素月经出血是炎症过程月经周期中基础体温、激素水平与子宫内膜的周期变化11428基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经卵泡期排卵期黄体期月经天数卵巢功能在月经周期中的变化卵泡期：一批新卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备早卵泡期血清FSH水平升高卵巢内一组窦状卵泡群被募集中、晚卵泡期被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡，优先发育成为优势卵泡优势卵泡分泌的E2，反馈抑制垂体FSH的分泌，使其它卵泡退化优势卵泡的体积增大，颗粒细胞越多，E2水平越高排卵期排卵前E2高峰促成正反馈，出现血LH和FSH峰血LH和FSH峰后约36小时发生排卵卵细胞排出的具体机制不清纤溶酶激活前列腺素及组织胺至卵泡最薄处血管收缩局部平滑肌纤维收缩卵母细胞排出、受精及转运卵巢子宫输卵管黄体期排卵后的卵泡形成黄体生成与分泌雌孕激素，排卵后5～10天达高峰准备内膜，接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育黄体的转归如未孕，黄体14±2天后退化，机制不明，退化的黄体逐渐转变为纤维组织，即白体黄体退化使血内E2、P水平下降，内膜脱落，月经来潮FSH水平又升高，新的卵巢周期开始若妊娠，黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化月经周期中子宫内膜的周期性变化基底层不受月经周期中的激素的影响；功能层呈现周期性变化，月经期坏死脱落增殖期：单纯雌激素作用，子宫内膜腺体和间质细胞成增殖状态分泌期：黄体形成后，在孕激素作用下，子宫内膜呈分泌反应月经期：雌孕激素水平下降，组织变性坏死剥脱，变性坏死的内膜与血液相混排出，形成月经血月经周期中阴道粘膜的周期性变化排卵前，阴道上皮在雌激素作用下阴道上皮增厚底层细胞增生，逐渐演变成中层与表层细胞，使，表层细胞出现角化细胞内富含糖原糖原经阴道杆菌的作用分解成乳酸排卵后表层细胞脱落月经周期中宫颈粘液的周期性变化月经净后，量很少，随着雌激素水平的升高排卵期分泌量增加，粘液稀薄、透明、拉丝度大排卵后，孕激素的作用，分泌量减少，质地粘稠，拉斯度差卵细胞的储备原始生殖细胞自胚胎5周起有丝分裂，为卵原细胞胚胎3月至7月，进入第一次减数分裂，中止于双线期，为初级卵母细胞青春期后每次排卵前夕，第一次减数分裂恢复20周时约700万个，出生时约剩200万个，月经初潮时约30万－40万个一生仅排出约400个成熟卵子卵原细胞卵母细胞出生青春期绝经数目（百万〕卵原细胞的发生孕周卵巢内卵泡数目的变化卵细胞的凋亡（卵泡闭锁）胎儿5-6月起，在卵泡生长发育各期的同时，卵泡闭锁的过程也在进行99.9％的卵细胞凋亡，机制不明闭锁后的卵泡内被纤维组织代替，基底膜外的卵泡内膜细胞却肥大，衍变为间质细胞，在LH刺激下仍能生成雄激素至几乎所有卵泡凋亡时即进入绝经围绝经妇女的雌激素变化由于卵巢功能衰退，雌激素分泌逐渐减少绝经过渡期早期雌激素水平呈波动状态绝经过渡期雌激素水平呈逐渐下降趋势绝经后卵巢不再分泌雌激素围绝经妇女的孕激素变化绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡期延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少绝经后无孕酮分泌围绝经妇女的雄激素变化围绝经期雄激素水平基本保持不便，部分可有一过性游离睾酮水平升高绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平逐渐缓慢下降围绝经妇女的促性腺激素变化绝经过渡期FSH水平逐渐升高，呈波动型，LH可在正常范围，但FSH/LH仍＜1绝经后垂体释放FSH和LH增加，FSH升高较LH更显著，