多囊卵巢综合征所致不孕症的诊断与治疗

多囊卵巢综合征所致不孕症的诊断与治疗[发病率]5-15%，占不孕症患者的30%-40%，占不排卵性不孕的75%。[PCOS病因]病因不明，主要的病因学说：（1）卵巢外因素-促性腺激素协同作用；（2）P450c17酶活性失调；（3）遗传和基因因素。[PCOS病理生理]性腺激素分泌失调:GnRH/LH脉冲活性增高,LH/FSH分泌比例失调，导致LH/FSH比值增高（一般≥2）促性腺激素-卵巢轴的调节异常:LH-间质细胞轴，FSH-颗粒细胞轴，及高泌乳素血症高雄激素血症:大部分患者的睾酮和DHEA轻至中度增高雌酮（estrone，E1）过多:外周组织E1不受垂体促性腺激素的调节，持续处于高水平，是功能性子宫出血的重要原因[PCOS病理生理]胰岛素抵抗和高胰岛素血症:高胰岛素血症脂质在脂肪组织聚积肥胖加重胰岛素抵抗的程度影响胰岛素对卵泡发育和卵巢激素分泌的调控。血脂或脂蛋白异常瘦素（leptin）及其受体影响PCOS患者的胰岛素抵抗IGFS，表皮生长因子和转化生长因子能刺激卵泡发育以及调节卵巢功能。神经肽Y（neuropeptideY，NPY）是形成肥胖的重要因子，PCOS患者的NPY产生和调节是不正常的。血栓倾向，其严重后果是心脑血管并发症。PCOS不孕症的诊断[临床表现]月经失调：月经稀发居多，闭经次之。不孕：大部分为原发不孕，部分为继发不孕。超重或肥胖：体重指数(bodymassindex,BMI),BMI=体重(kg)/身长(m2)。BMI15-19:正常；19-22:良好；24:超重；女性27—肥胖。雄激素过高征象[内分泌检查]LH/FSH比例失调：发生率约55%，LH/FSH≥2-3。考虑BMI超过28kg/m2时，会对LH产生负性作用。高雄激素血症：卵巢来源和肾上腺来源的雄激素均增高，同时测定睾酮、雄烯二酮、DHEA-S、DHEA、17-OHP、双氢睾酮等，以便于鉴别诊断。雌酮与雌二醇比例失调:雌二醇恒定于较低水平；E1水平升高，E1/E21。高泌乳素血症[代谢异常]胰岛素抵抗：胰岛素抵抗早期，胰岛素浓度代偿性增高，血糖浓度尚在正常范围；当病情进一步发展，胰岛素浓度开始降低，餐后血糖浓度升高，发生IGT,进一步发展为糖尿病。胰岛素抵抗综合征：①胰岛素的外周抵抗：胰岛素的靶组织（包括骨骼肌、脂肪组织以及肝脏等）对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗；②糖耐量减低（IGT）；③高胰岛素血症；④VLDL-TG增高；⑤HDL-C降低；⑥高血压；⑦高瘦素血症。[超声检查]子宫：一般无特征性改变卵巢：典型PCOS特点——卵巢体积增大，以厚度增加最明显。每个切面见8-10个以上直径2mm-8mm小卵泡，无优势卵泡，卵巢边缘回声增强、增宽。间质不同程度地增生，回声增强。[腹腔镜检查]卵巢形态饱满，表面光滑，包膜增厚，皮质表面毛细血管网增生，多个大小不等突出的囊状卵泡。可分为多囊型及硬化型两类。【PCOS的诊断及鉴别诊断】肯定的或很可能的：高雄素血症、排除慢性雄激素过多的无排卵、月经紊乱、雄性化临床表现可能的：胰岛素抵抗、围月经初潮开始、LH/FSH增高（55%）、超声发现诊断标准的核心①雄激素过多的证据②慢性无排卵排除能导致上述异常的其他疾病，包括Cushing，S综合征、迟发性21-羟化酶缺乏症、甲状腺疾病、高泌乳素血症以及雄激素分泌瘤等。【远期并发症】1、糖尿病2、子宫内膜癌3、心血管疾病【鉴别诊断】多卵泡卵巢：体积不大，间质无增生，卵泡弥散分布。体重正常或偏轻，下丘脑功能不足型闭经。卵胞膜细胞增生症：雄激素更高，LH水平正常，用克罗米酚促排卵效果差。主要区别在于增生的黄素化泡膜或间质细胞群弥散分布于远离卵泡处，比PCOS更肥胖、男性化更明显，睾酮水平更高，DHEA-S正常卵巢雄激素肿瘤：肿瘤侧卵巢单侧增大，雄激素多≥200ng/dl，病程呈进行性。高泌乳素血症：雄激素增高以DHEA、DHEAS为主，促性腺激素水平正常或偏低，一般无多毛表现。肾上腺疾病：⑴肾上腺皮质增生症⑵肾上腺肿瘤或癌⑶肾上腺酶缺乏：①迟发型21-羟化酶缺乏②11-α羟化酶轻度缺乏特发性多毛：又称为家族性或体质性多毛，肾上腺和卵巢分泌的雄激素均未增加【PCOS不孕症的治疗】根据不同患者的具体情况而定（一）诱发排卵治疗克罗米酚（CC）：一线药物，排卵率70%-85%，妊娠率33%-45%。用法及用量：CC+小剂量HMGHMG：衡量法，渐增法，渐减法FSH：小剂量减增、FSH剂量渐减、coasting等方案二甲双胍：提高其排卵率和妊娠率。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）：一般用于IVF降调节。（二）高雄激素血症的治疗口服避孕药：II号短效避孕药；达英－35；妈富隆；单孕激素制剂最好不用。不孕症患者，2-3个月后再促排卵。抗雄激素制剂：螺内酯；氟他胺；醋酸环丙孕酮；非那甾胺；肾上腺糖皮质激素：强的松常用剂量为5mg-7.5mg/天，地塞米松常用剂量0.25mg-0.5mg/天。用药过程中皮质醇水平的检测。（三）高胰岛素血症的治疗饮食控制+体育锻炼：运动可以改善胰岛素敏感性降胰岛素治疗：二氮嗪H；生长抑素K，可直接抑制胰岛素分泌，增加妊娠率。（四）增加胰岛素敏感性治疗胰岛素增敏剂的应用：1、噻唑烷二酮类衍生物（TZDS）文迪雅；匹格列酮2、二甲双胍（metformin）二甲双胍是PCOS治疗过程中研究最多。国内用量为500mg，3次/日，服3-12个月，国外用量1500mg-2550mg/d。雌激素应用：达英-35效果较好。（五）子宫内膜病变的治疗对于年轻或者有生育要求的患者：初始治疗—高效孕酮有生育要求者—内膜转化后尽快妊娠，孕期严密随访，足月妊娠考虑剖宫产同时切除子宫或行淋巴清扫。治疗4-6个月无改善应考虑切除子宫。对于卵巢的处理，须根据病变的期别决定是否在进行手术之前促排卵，行体外受精后胚胎冷冻保存。对于已行子宫切除者，如无肿瘤转移，可考虑子宫移植。（六）手术及微创治疗腹腔镜：卵巢多点穿刺卵泡放液、卵巢多点活检样切除，电凝或激光疗法对内分泌改善、恢复排卵、提高受孕率均有一定的效果，术后粘连、卵巢功能早衰的问题有待于解决。卵巢楔形切除未成熟卵泡穿刺治疗：降低过高的雄激素，改善LH/FSH比例，恢复排卵，提高自然受孕率，预防卵巢过度刺激综合征。经阴道超声下未成熟卵泡穿刺治疗重度多囊卵巢综合征在超声引导下进行IMFP，检查穿刺后患者的内分泌和卵巢基础窦卵泡计数，可连续2～3个周期穿刺，直至达到基础窦卵泡计数≤10个/卵巢。随后进行HMG常规促排卵治疗，随访其排卵及妊娠情况。具体方法：I组:穿刺前用少量HMG组，从月经周期第5天开始肌注HMG150IU/d，约4～5天，当优势卵泡直径达到10mm时，肌注HCG10000IU，并于36小时后在阴道超声引导下行经阴道卵泡穿刺术。II组:穿刺前未用HMG组，于月经第10～12天肌肉注射HCG10000IU后36h穿刺。拟定的治疗有效标准为：T0＜45ng/dl，LH/FSH＜2，每侧卵巢基础窦卵泡计数≤10个。穿刺后的促排卵治疗：在连续进行IMFP治疗后，如果患者达到上述有效标准，即开始连续促排卵治疗，于月经周期第5天开始HMG150IU/天肌注，同时B超监测，根据卵泡成熟时间指导同房或行人工受精。结果表1I组治疗前后内分泌及基础窦卵泡计数的变化（x±s）（*P＜0.05vs治疗前；**P＜0.01vs治疗前）治疗前治疗后第1次第2次第3次FSH5.9±2.74.9±1.65.4±2.65.3±3.1LH12.5±3.58.3±3.56.1±1.5*4.6±2.7*LH/FSH2.2±0.41.7±0.41.2±0.60.8±0.2*T069.3±12.553.5±12.5*45.9±19.2*36.8±16.5**基础窦卵泡计数24.5±13.1(n=37)19.1±5.6（n=37）13.7±6.6*(n=37)9.2±3.4**(n=14)治疗前治疗后第1次第2次第3次FSH6.1±1.36.1±1.45.9±5.35.1±1.1LH11.5±6.28.8±4.1**6.9±5.9**6.3±2.7**LH/FSH2.1±0.61.4±0.7*1.2±0.4*1.2±0.6*T0（ng/dl）67.8±25.752.7±19.7*47.1±21.5**41.4±12.5**基础窦卵泡计数27.3±11.8(n=34)17.1±8.6(n=34)11.7±5.5*(n=34)8.9±2.7**(n=19)（*P＜0.05vs治疗前；**P＜0.01vs治疗前）表2II组治疗前后内分泌及基础窦卵泡计数的变化（x±s）组别组I组II年龄（岁）27.9±3.628.9±2.4不孕年限（年）3.1±1.52.9±1.7治疗前LH/FSH2.2±0.42.1±0.6T069.3±12.567.8±25.7基础窦卵泡计数24.5±13.127.3±11.8治疗后LH/FSH0.8±0.21.2±0.6T036.8±16.541.4±12.5基础窦卵泡计数9.2±3.48.9±2.7平均穿刺次数2.382.56术后平均用HMG支数20.8±6.322.6±10.5OHSS发生例数02妊娠数（率）20（54.1％）16（47.1％）表32组患者治疗前后情况比较（x±s）结论超声引导下IMFP可在一定时间内有效改善PCOs患者的内分泌异常状态，明显减少卵巢内窦卵泡计数，使其在以后的促排卵周期中，OHSS发生率降低，妊娠率提高，是临床有效治疗PCOs的新途径。四）辅助生育技术IVF-ET或ICSI：可根据患者的输卵管和其丈夫的精液情况以及经济状况具体决定，这个方案的优点是怀孕的成功率高，而且可能获得冻胚；其缺点是费用高。IVM/IVF-ET：在卵泡没有达到成熟之前取卵，体外培养后受精，明显降低OHSS的发生率，并可能获得冻胚，同时也是有效的治疗。IVM/IVF-ET的优点：不用促性腺激素医疗费用低（试管婴儿：2万元；IVM：3千元）副作用小（几乎无副作用）治疗效果较理想（成功率接近试管婴儿）减少复诊次数，合理安排工作时间（医生、患者）宫腔内配子移植：适用于输卵管病变患者，多余卵子可以冻存，但目前的怀孕率还比较低。腹腔内人工受精：方法是经阴道穿刺2-3个质量较好的成熟卵泡留于腹腔，多余的卵泡取出体外，以降低OHSS的发生率，经穿刺针将经过严格处理的精子液注射于腹腔。该方法费用低，成功率较高。人工破卵后人工受精：经阴道穿刺质量较好的成熟卵泡留于腹腔，取出多余的卵子后，根据丈夫精液情况进行宫腔内或颈管内人工受精。四）辅助生育技术八、对促排卵以及辅助助孕过程中严重并发症OHSS的防治